近期，郑州大学第一附属医院心内科高路等发文报告，他们通过对1例转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）患者（先证者）及其家系可疑成员进行基因检测和病史追踪回顾分析，发现了TTR致病基因突变的新位点——c.163A>G（p.Lys55Glu）杂合错义突变。
先证者男性，37岁，2021年3月因“活动时胸闷伴晕厥2年余，再发加重1 d”入院。
2019年间断性发作胸闷、心悸伴晕厥，经当地医院对症治疗后效果不佳。后就诊于中国医学科学院阜外医院，超声心动图提示肥厚型非梗阻性心肌病，动态心电图示异位心律、心房扑动、偶发室性异位搏动、短阵室性心动过速、室内传导延迟、ST-T改变，排除禁忌证后行“射频消融术”及“永久起搏器植入术”，术后程控起搏器工作良好。1年后上述症状再次发作且进行性加重，于郑大一附院心内科急诊就诊。
既往史：2016年因视力下降于郑大一附院眼科就诊，诊断“双眼开角型青光眼”并行“左右眼小梁切除术”；2016年起出现周围神经病变表现；近两年持续慢性腹泻。
家族史：父亲健在，母亲死于“肥厚型心肌病”，1兄、1表哥、3舅舅均因“肥厚型心肌病”去世。
全外显子组测序结果显示，TTR基因c.163A>G（p.Lys55Glu）杂合错义突变，即编码区第163位核苷酸由A变成G，导致第55位编码氨基酸残基由赖氨酸（Lys）变为谷氨酸（Glu）。
作者指出，该变异位于热点突变区，此前相关文献及数据库中未曾报道，但此变异附近不同氨基酸残基的改变（p.Val50Ala、p.Val52Ala、p.Phe53Leu、p.Arg54Gly、p.Arg54Thr、p.Lys55Asn、p.Ala56Pro、p.Asp58Ala）与淀粉样变性致病或可能致病的研究已有报道。
多物种TTR蛋白的序列比对显示，p.Lys55在进化过程中高度保守，破坏此处氨基酸残基的其他变异已被确定为致病性。依据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，判定TTR基因c.163A>G为可能致病的变异。
2021年6月，患者于中国医学科学院阜外医院行“心内膜心肌活检 ”，光镜诊断为心肌淀粉样变、ATTR型；免疫组化结果显示：TTR（+）， κ（+/-），λ（-）。最终诊断为遗传型ATTR-CA，患者院外服用氯苯唑酸软胶囊 61 mg qd，随访2年余，病情稳定。
Sanger测序结果显示，该家系中还有9人（Ⅲ-11、Ⅲ-12、Ⅲ-15、Ⅲ-17、Ⅳ-1、Ⅳ-4、Ⅳ-7、Ⅳ-12、Ⅳ-13）携带与先证者相同的TTR基因杂合突变位点，家系成员符合常染色体显性遗传（图1）。
该家系中有5人（包括先证者）出现轻重不等的临床症状（表1）。
作者指出，该研究报道的TTR基因c.163A>G引起的心脏淀粉样变中国大家系的独特之处在于：
（1）发病年龄早且病情进展快，家系个体从30岁起首发心脏不适，多在发病10年内因心力衰竭而死亡；
（2）淀粉样蛋白沉积部位广泛，各患者除有心脏表现外，4人（Ⅲ-5、Ⅲ-11、Ⅲ-12、Ⅲ-15） 外周神经受累，3人（Ⅲ-3、Ⅲ-5、Ⅲ-15）出现眼部病变，此外腕管综合征、自主神经紊乱、气管淀粉样变也散在分布；
（3）男女患病严重程度不一，男性患者常因“快速性心律失常、心力衰竭、晕厥”等急性症状就诊，而非特异性的“活动后胸闷”是该家系女性患者的首诊原因；
（4）患者心电图无典型的QRS波低电压表现（先证者2016年心电图见图2），多被误诊为肥厚型心肌病。
遗传型ATTR-CA是一种进行性发展、破坏性强、危及生命的疾病，但因其起病隐匿且缺乏特异性的临床表现，临床上误诊率高，治疗效果不佳。氯苯唑酸是目前唯一有证据可改善ATTR-CA患者预后的药物。现该家系中的患者均已规律服用氯苯唑酸软胶囊治疗，周期性随访发现病情均控制稳定。
作者表示，因进行性心力衰竭是该疾病终末期最可能发生的结局，已建议该家系中的患者规律服药，同时会持续对无症状携带者进行随访和评估，以便在疾病早期阶段及时进行诊断和治疗，从而预防心力衰竭和猝死的发生。
来源：姬晓阳, 肖莉丽, 蔡欣桐, 等. 一例TTR基因Lys55Glu突变致转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变患者家系报告及文献复习. 中国循环杂志, 2024, 39(10): 1009-1015. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2024.10.009【长按或扫描二维码看原文】
