低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标对于预防高危血脂异常患者的心血管疾病至关重要。目前的指南推荐使用最高耐受剂量的高强度他汀作为初始治疗。

阜外医院李建军等撰写述评指出，他汀应用的现实情况却不尽如人意：高强度他汀使用不足、依从性差和有不良反应，还有对高强度他汀的反应因个体而异，这均导致了LDL-C控制不足，达标率低。安全、有效、依从性高的中等强度他汀+依折麦布的联合降脂方案或为最佳的初始降脂选择。

尽管临床研究有确凿的证据支持“最高剂量、高强度他汀”的初始治疗可使LDL-C达标，但现实情况不尽如人意。只有一小部分患者接受了高强度他汀治疗，治疗效果远未达到最佳。

中国的一项横断面研究也强调了中国血脂控制不足的问题。2014~2019年期间在接受治疗的血脂异常患者中，只有44.8%的患者LDL-C≤1.8 mmol/L (70 mg/dl)，而在已确诊ASCVD的患者中，仅42.9%的患者LDL-C≤2.6 mmol/L（< 100 mg/dl）。

文章指出，高强度他汀使用不足或没有达到LDL-C目标有多方面的原因。

首先是医生的治疗惰性和患者不愿接受高强度他汀。其次是治疗依从性低得惊人。1年继续使用他汀的概率< 54%，5年继续使用他汀的概率< 25%。接受高强度他汀治疗的依从性更差。

第三，不良反应是拒绝高强度他汀或依从性差的主要原因之一。与中等强度他汀相比，高强度他汀治疗的肌肉和肝脏不良事件风险更高。同样，新发糖尿病的风险随着他汀剂量的增加而增加。

第四，对于相同剂量的他汀，个体反应差异很大，这种个体差异的基础是遗传变异、合并症、饮食和生活方式等因素。鉴于此，在高应答者中使用中等强度他汀就足够了，而在低应答者中，即使是最高剂量、高强度的他汀也无法达到预期的效果。

文章强调，在降低LDL-C和预防心血管疾病方面，中等强度他汀联用依折麦布的效果不逊于高强度他汀，不良反应风险更低，治疗依从性更好。

他汀联合胆固醇吸收抑制剂的治疗策略是基于血液中胆固醇有两个主要来源：胃肠道中的胆固醇吸收和肝脏中的胆固醇合成。因此，假设针对这两种途径的双重靶向治疗可以显著降低LDL-C。

依折麦布是胆固醇转运蛋白NPC1L1的选择性抑制剂，主要抑制小肠对胆固醇的吸收，也可能抑制肝脏对胆固醇的吸收。单用依折麦布可使LDL-C降低约19%。根据一项荟萃分析，与单用他汀相比，他汀联用依折麦布可使LDL-C进一步降低15%。

SHARP、IMPROVED - IT、PL-ACS、RACING、ROSETTA-Stroke、CONNECTDES等几项大规模临床研究提供了中等强度他汀联用依折麦布用于心血管疾病一级和二级预防的证据。

RACING研究是首个比较中等强度他汀联用依折麦布与高强度他汀对心血管事件预防效果的大规模临床研究。

在3780例动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，瑞舒伐他汀10 mg与依折麦布10 mg降低心血管死亡、主要心血管事件或非致死性卒中3年复合终点的风险不劣于瑞舒伐他汀20 mg；与单药治疗组相比，联合治疗组在1、2和3年达到1.8 mmol/L（70 mg/dl）的LDL-C目标的患者明显更多。在高危患者、糖尿病患者、代谢综合征患者、经皮冠状动脉介入治疗患者和年龄≥75岁患者的亚组分析中，结果一致。

RACING研究不包括患有急性疾病的患者。未来有必要在急性心血管疾病患者中进行头对头研究。

ROSETTA-Stroke研究也比较了中等强度他汀联合依折麦布与高强度他汀，关注重点是近期缺血性卒中患者的二级预防。瑞舒伐他汀10 mg +依折麦布组的主要血管事件发生率也显著低于瑞舒伐他汀20 mg组。此外，一项观察性研究的结果更倾向于初始联合治疗，而不是单用他汀。另外三项韩国真实世界研究发现了类似的结果：在一级或二级预防中，与单用高强度他汀相比，中等强度他汀联用依折麦布与复合心血管事件风险降低相关。

迄今为止的证据支持中等强度他汀联用依折麦布具有良好的安全性。研究表明，与高强度他汀相比，中等强度他汀联用依折麦布治疗可降低肌肉不良反应和新发糖尿病的风险。中等强度他汀联合依折麦布的安全性与单独使用中等强度他汀非常相似，甚至更好。中等强度他汀联用依折麦布的肌肉和肝胆毒性风险并不大于安慰剂。

值得注意的是，在中位随访3年的RACE研究中，接受瑞舒伐他汀10 mg 联用依折麦布的患者因不耐受而中断治疗或减少剂量的情况明显低于接受瑞舒伐他汀20 mg的患者（4.8% vs 8.2%）。在一项现实世界的研究中，也观察到中等强度他汀联用依折麦布治疗依从性的改善，其中瑞舒伐他汀10 mg 联用依折麦布与瑞舒伐他汀20 mg相比，他汀停药率显著降低（6.5% vs 7.6%）。

文章指出，在控制高脂血症方面，指南建议和真实临床实践之间有惊人的差距。降低LDL-C的治疗手段一直在扩展，现已准备好进入“后高强度他汀”时代。当务之急是重新审视降低LDL-C的初始治疗选择应该是什么？应是一个比高强度他汀更有效、更安全且治疗依从性更佳的选择。

越来越多的证据表明，中等强度他汀联用胆固醇吸收抑制剂是一种有前景的初始治疗策略。中等强度他汀联用依折麦布也是2023年中国血脂管理指南推荐的核心药物方案。

作者建议将中等强度他汀联用依折麦布作为初始治疗选择，以在多个人群中实现LDL-C达标（图1和图2）。

首先，临床研究和真实世界的实践证明，中等强度他汀联用依折麦布在降低LDL-C和心血管事件风险方面并不亚于高强度他汀。尽管迄今为止报道的中等强度他汀联用依折麦布与高强度他汀的头对头的长期随访研究仅限于亚洲患者，但其益处可估计适用于非亚洲患者。此外，考虑到对他汀反应的个体差异，携带特定基因变异的患者不仅存在于亚洲人，也存在于非亚洲人，这类患者使用高强度他汀时可能无法有效降低LDL-C，而需要替代降脂治疗。

其次，中等强度他汀联用依折麦布往往具有良好的安全性，这可以消除与高强度他汀相关的安全性问题。这对于使用高强度他汀的特定患者群体至关重要，如老年人和器官功能受损的患者。然而，不建议中度至重度肝功能损害患者联合用药，因为依折麦布存在肝毒性风险。

第三，一项临床研究和现实世界的研究表明，与高强度他汀相比，中等强度他汀联用依折麦布可以改善治疗依从性。由于血脂异常患者可能需要长期干预以降低心血管疾病的风险，因此坚持治疗是至关重要的。

第四，中等强度他汀联用依折麦布比高强度他汀更具成本效益，尽管在两种药物价格高且不在保险范围内的国家，联合使用可能会增加患者的经济负担。早期联用中等强度他汀和依折麦布预防心血管疾病，不仅在个人层面上对于预防心血管疾病发病和死亡以及节省成本有意义，在社会层面上对于减轻心血管疾病对医疗系统和政府的负担也有意义。

图1 初始降脂方案从使用高强度他汀改为使用中等强度他汀联用依折麦布以实现LDL-C达标的理由

图2 药物治疗降低LDL-C的流程

他汀强化和联合治疗都是可选的初始治疗。但作者呼吁，是采取“适当或本地化”降脂策略的时候了。中等强度他汀联用依折麦布可在亚洲人群或其他适当人群中考虑使用。除了高强度他汀，也建议将中等强度他汀联用依折麦布作为人群的主要降脂治疗策略。

来源：[1]Li S, Liu HH, Li JJ. Moderate-Intensity Statin Plus Ezetimibe: Time to Rethink it as an Optimal Initial Lipid-Lowering Strategy. Drugs. 2024 Nov 14.

[2]中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中国血脂管理指南（2023年）[J].中国循环杂志, 2023, 38(3): 237-271. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2023.03.001. 【长按或扫描二维码看原文】