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肺癌活检小标本特指通过诸如经支气管镜肺活检、CT 引导下的经皮肺穿刺活检、超声支气管镜引导下的经支气管针吸活检以及电磁导航支气管镜肺活检等技术手段获取的样本。精准的组织病理分型和分子分型在肺癌患者治疗方案的选择和预后判断中发挥着重要的作用，部分肺癌患者就诊时已处于进展期，无法手术切除，因此小活检标本诊断显得尤为重要。鉴于此，中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会下的肺癌病理学组，经过深入的探讨与广泛的意见征集，并综合了学科最新进展、国际分类标准以及国内临床实践，就肺癌小活检标本的规范化病理诊断达成了共识，旨在为临床实践提供科学指导。丁香园肿瘤时间将对共识中重点内容进行提炼解读，以飨读者。1. 肺小活检及细胞学标本，应尽可能明确病变良、恶性及病理分型。2. 非小细胞癌非特殊型应当是排除性诊断，在小活检诊断中应尽可能少使用。3. 小活检及细胞学标本诊断中不应使用「非鳞状细胞癌」的诊断，应使用腺癌、鳞状细胞癌、非小细胞癌，非特殊型等规范性诊断术语。4. 考虑为肿瘤或可疑肿瘤的细胞学标本，应尽可能制作细胞蜡块。5. 小活检标本中不应直接诊断原位腺癌或微浸润性腺癌。7. 小活检中出现肉瘤样特征，需通过免疫组织化学染色确定其分化方向。8. 具有神经内分泌分化形态学的肿瘤，需进行神经内分泌相关免疫组织化学标志物检测证实。9. 对于形态学不提示神经内分泌分化的肿瘤，不建议进行神经内分泌相关免疫组织化学标志物检测。10. 支气管镜活检标本仅见鳞状上皮异型增生或鳞状细胞原位癌结构时，应注明不除外浸润可能。1. HE 形态腺癌：推荐直接诊断为「腺癌」，描述可识别的组织学亚型、伴有贴壁生长方式、形态学及免疫表型符合的条件下独立的特殊亚型。2. HE 形态鳞状细胞癌：推荐直接诊断为「鳞状细胞癌」。3. 鳞状细胞癌形态不明确，呈实体形态的低分化癌，p40 弥漫阳性，TTF1 阴性：推荐诊断为「非小细胞癌，倾向鳞状细胞癌」。4. 腺癌形态不明确，呈实体形态的低分化癌，TTF1 和/或黏液染色阳性，p40 阴性：推荐诊断为「非小细胞癌，倾向腺癌」。5. 无法明确归类：推荐诊断为「非小细胞癌，非特殊型」。6. 免疫表型提示分别具有腺癌和鳞状细胞癌分化：推荐诊断为「非小细胞癌，伴有腺癌和鳞状分化」。7. HE 形态为梭形或巨细胞形态：推荐诊断为「非小细胞癌，伴有梭形和/或巨细胞特征」，并提示多形性癌的可能。8. HE 形态和免疫表型为典型小细胞癌：推荐直接诊断为「小细胞癌」。9. 典型类癌和不典型类癌难以界定：推荐诊断为「类癌，非特殊型」。10. 具神经内分泌形态的非小细胞癌，免疫组织化学神经内分泌标志物阳性：推荐诊断为「非小细胞癌，倾向大细胞神经内分泌癌」。2. 活检组织标本取出后应立即放入 3.7% 中性甲醛内固定，固定 6～24 h，最长不超过 72 h。3. 活检组织破碎或过小，可将全部组织包裹于小片擦镜纸/滤纸中再进行脱水、包埋，亦可使用伊红染色标记。4. 活检组织推荐每个活检标本单独包埋以满足后续免疫组织化学及分子检测需求。5. 由于标本小或因钳夹后组织受损，有时难以确诊，此时病理诊断宜先描述镜下所见。6. 细胞包埋技术能为进一步的免疫组织化学检查及分子病理检测提供了可能性。7. 在支气管镜检查过程中，快速现场评价（rapid on site evaluation）是一项有用的辅助技术。当非小细胞癌分化差，单凭形态学小活检难以进一步分型，需要借助于免疫组织化学，尽可能将非小细胞癌区分为倾向腺癌和倾向鳞状细胞癌。1.TTF 和 p40 分别是区分腺癌和鳞状细胞癌的最灵敏、最特异的一线免疫组织化学标志物。NapsinA 和 CK5/6 有助于提高腺癌和鳞状细胞癌的诊断，可视为二线免疫组织化学标志物。2. 目前临床最常用 3 种不同克隆号的 TTF1 抗体，包括 8G7G3/1、SPT24、SP141，其中 8G7G3/1 特异性最好。3. p40 和 p63 是鳞状细胞癌免疫组织化学标志物，p40 的灵敏度高于 p63。p40 表达诊断临界值 >50% 支持鳞状细胞癌诊断，局灶（<10%）或弱阳性对鳞状细胞癌不具诊断特异性，10%～50% 表达视其他标志物和染色强度而定，角化成分常 p40 阴性。CK5/6 灵敏度较高但特异度有限，不能单独作为鳞状细胞癌的标志物。p63 不能作为鳞状细胞癌特异标志物。CK7 对腺癌诊断没有特异性，不能区分腺癌和鳞状细胞癌，亦不能区分腺癌和间皮瘤。4. 原发肺的浸润性黏液腺癌可表达 CK7 及肠型标志物，少部分可表达 TTF1 和 Napsin A。一组免疫组织化学标志物（CK7、CK20、TTF1、Napsin A、CDX2、SATB2 及器官特异性标志物）有助于鉴别原发肺腺癌及转移性肿瘤，但诊断仍具有挑战性。5. 黏液表皮样癌、腺样囊性癌等涎腺型肿瘤常表达的 p63、p40、CK5/6，与肺鳞状细胞癌存在交叉，应注意避免误诊。此外，分子检测已成为肺涎腺型肿瘤诊断的重要手段，对于形态学诊断存在困难的病例应注意节约组织标本，留存足够的标本采用分子检测（MAML2 或 MYB 融合基因）有助于诊断。6. 其他原发肺肿瘤的鉴别：基底细胞标志物（p40、p63 及 CK5/6）有助于具有双层结构的细支气管腺瘤的鉴别。肺 NUT 癌表达 NUT 蛋白，大于 50% 肿瘤细胞表达 NUT 蛋白具有诊断价值。NUT 癌亦可表达角蛋白及基底细胞标志物（p40、p63 及 CK5/6），p63 灵敏度高于 p40。当光镜下见未分化、失黏附及横纹肌样形态特征的未分化肿瘤，应做 SMARCA4 免疫组织化学确定是否为原发胸腔的 SMARCA4 缺失性未分化肿瘤。7. 转移性癌的鉴别诊断：免疫组织化学标志物难以区分原发肺鳞状细胞癌与转移性鳞状细胞癌，需密切结合临床病史及其他检查结果，其推荐的鉴别方案如下：
8. 具有神经内分泌形态学的上皮性肿瘤，需进行神经内分泌相关免疫组织化学标志物 ［嗜铬粒素 A（CgA）、突触素、CD56 和/或 INSM1］ 检测证实。Ki-67、Rb1 和 p53 有助于区分类癌与高级别神经内分泌癌，高级别神经内分泌癌（特别是小细胞癌）Rb1 免疫组织化学核表达缺失，p53 免疫组织化学呈表达缺失或弥漫强阳性。神经内分泌肿瘤表达 CKpan 及低相对分子质量细胞角蛋白，小细胞癌表达的 CKpan 多为胞质内点状阳性。9. 治疗相关生物标志物的免疫组织化学检测：ALK Ventana-D5F3 免疫组织化学伴随诊断的方法已经成为 ALK 阳性非小细胞肺癌的首选检测方法。ROS1 免疫组织化学抗体的灵敏度和特异度与 ALK Ventana-D5F3 相比还存在一定的差距，ROS1 免疫组织化学仅用于初筛，对于免疫组织化学 ROS1 阳性的标本必须采用逆转录聚合酶链反应、荧光原位杂交或二代测序等方法进行验证确诊。表皮生长因子受体（EGFR）突变型抗体、BRAF 及 p-TRK 免疫组织化学染色仅作为初筛，对于免疫组织化学检测阳性的标本必须采用相关分子检测验证确诊。10. 肺癌小活检标本的分子病理检测对全面筛选出适用靶向药物的目标人群具有重要临床意义。在小活检组织特别少的情况下，应该合理规划组织标本，肺癌小活检标本的分子病理检测建议常规病理检测切片时，预留 10～15 张白片用于免疫组织化学和基因检测，避免蜡块反复修切造成组织损失。审批编号：CN-148697
过期日期：2025-03-04
声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。
内容策划：方程
项目审核：李婷
1. 中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌病理学组，肺癌小活检标本病理诊断规范共识专家组. 肺癌小活检标本病理诊断规范专家共识. 中华病理学杂志，2023，52(04):333-340. DOI:10.3760/cma.j.cn112151-20221027-00889
