张力教授：合力致远，联合治疗开启 EGFR 突变 NSCLC 治疗新篇章丨2024 ESMO Asia

学术 2024-12-24 20:21 浙江

近年来，靶向治疗的快速发展为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗带来了诸多新的突破。尤其是对于 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，随着 EGFR-TKI 不断升级与迭代，使患者的无进展生存期（PFS）得到了显著延长。与此同时，为寻求进一步疗效突破，研究者们不懈探索联合治疗方案，为 EGFR 突变晚期 NSCLC 带来了更多的治疗选择和希望。

在 2024 ESMO Asia 大会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授口头报告了关于 EGFR 单抗Becotatug（JMT101）联合奥希替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的 II 期 BOOSTER 研究结果。同时，大会还揭晓了奥希替尼联合化疗一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 III 期 FLAURA 研究亚洲队列数据。值此契机，丁香园肿瘤时间特邀张力教授深入解读相关研究数据，并剖析靶向联合治疗方案在 EGFR 突变 NSCLC 领域的应用价值与潜力。

BOOSTER 研究惊艳亮相，

EGFR 突变 NSCLC 或将迎来 EGFR 单抗 + EGFR-TKI 联合治疗新方案

EGFR 突变作为 NSCLC 的常见驱动基因之一，在亚洲晚期肺腺癌患者中的发生率高达约50%^[1]。基于多项 III 期临床研究的显著结果，以奥希替尼（Osimertinib）为代表的三代 EGFR-TKI 现已成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗首选^[2]。然而 EGFR-TKI 耐药问题仍是肺癌领域的重大挑战。张力教授指出，尽管新一代 EGFR-TKI 靶向药物正在积极研发，但由于三代 EGFR-TKI 耐药机制的复杂性，这一领域的突破仍需时日。因此联合治疗成为目前延缓或克服耐药的重要策略。

Becotatug（JMT101）是一种重组人源化抗 EGFR 单克隆抗体。既往研究中，Becotatug联合奥希替尼治疗 EGFR 20 号外显子插入突变（ex20ins）晚期 NSCLC 已展现出令人鼓舞的疗效^[3]。II 期 BOOSTER 研究则旨在探索该联合方案治疗 EGFR 经典突变晚期 NSCLC 的疗效与安全性。该研究根据患者的既往治疗情况共分为 4 个队列，其中队列 1 为未经治患者，队列2 为不伴 T790M 突变的一代/二代 EGFR-TKI 耐药患者，队列 3 为三代 EGFR-TKI 耐药且未接受过化疗的患者，队列 4 则为三代 EGFR-TKI 和含铂双药化疗均失败的患者^[4]。

张力教授介绍，从机制上看，当发生 EGFR 突变时，会导致 EGFR 信号通路激活。EGFR-TKI 能够通过作用于细胞内酪氨酸激酶结构域而阻断 EGFR 信号通路，而 EGFR 单抗作用于细胞外结构域，两者联合则可以实现细胞内与细胞外的联合阻断，起到更强的治疗效果。

EGFR 单抗联合 EGFR-TKI 在机制上的优势也在 BOOSTER 研究结果中得到了体现。张力教授指出，在研究纳入的 33 例未经治的 EGFR 经典突变晚期 NSCLC 患者中，Becotatug 联合奥希替尼一线治疗的客观缓解率（ORR）达 78.8%，疾病控制率（DCR）达 81.8%，取得了令人满意的抗肿瘤疗效。就生存结果而言，目前研究数据尚未成熟，截至 2024 年 3 月 19 日时，中位 PFS 为 20.8 个月（95%CI 10.9-NE），中位总生存期（OS）仍无法评估（95%CI 22.4-NE）^[4]。此外，张力教授强调，该研究中 Becotatug 联合奥希替尼的毒副反应发生率明显较少，患者未发生输液反应、间质性肺炎和深静脉血栓。

目前，张力教授团队已经启动了探索 Becotatug 联合奥希替尼对比奥希替尼一线治疗携带 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的随机、对照、开放、国内 III 期临床研究。期待该研究结果的出炉，进一步验证该联合治疗方案的疗效与安全性，为临床治疗带来更多的选择。

FLAURA2 模式 PFS 获益明确，纳入医保将惠及更多中国肺癌患者

FLAURA2 是全球首个探讨三代 EGFR-TKI 联合化疗一线治疗晚期 EGFR 敏感突变 NSCLC 的国际多中心、开放标签、随机 III 期临床研究，旨在评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗的疗效与安全性。该研究结果显示，无论是经研究者评估还是经盲态独立评审委员会（BICR）评估，奥希替尼联合化疗组的中位 PFS 均较奥希替尼单药组延长约 9 个月（经 BICR 评估：29.4 vs 19.9 个月；研究者评估：25.5 vs 16.7 个月），降低疾病进展或死亡风险 38%（HR=0.62）^[5]。尽管 FLAURA2 研究的 OS 数据尚未成熟，但奥希替尼联合化疗组已展现出明显的 OS 获益趋势（NR vs 36.7 个月；HR=0.75；P=0.0280）^[6]。对此，张力教授表示，FLAURA2 研究已经看到了 PFS 的明显获益，如果最终 OS 也取得阳性结果，那么这种在靶化联合治疗模式将会成为更多患者的治疗选择。

张力教授还提到，FLAURA2 模式已经成功纳入了中国医保目录，并将在 2025 年 1 月 1 日正式落地。期待随着 FLAURA2 模式进入国家医保，能够造福更多的患者，为更多 EGFR 突变 NSCLC 患者带来长生存希望。

筛选获益优势人群，探索精准化联合治疗模式

在 FLAURA2 等靶向联合治疗研究中，联合治疗策略已经显示出显著的疗效优势。然而，联合治疗往往同时会增加毒副反应的风险。对此，张力教授强调了筛选联合治疗获益优势人群的重要性，比如脑转移患者、L858R 突变患者、高肿瘤负荷的患者、合并 TP53 突变的患者等等。尤其是 EGFR 突变合并 TP53 突变的患者，在 EGFR 突变 NSCLC 患者中占比高达 55%-65%^[7]。既往研究数据显示，EGFR/TP53 共突变 NSCLC 患者预后更差，并且使用 EGFR-TKI 单药效果不佳^[8]。「所以 EGFR/TP53 共突变 NSCLC 患者可能更能从联合治疗中获益。」张力教授谈道。

目前张力教授团队牵头开展一项 III 期、多中心、随机对照的 TOP 研究正在进行中，旨在探索奥希替尼联合卡铂和培美曲塞相较于奥希替尼单药一线治疗 EGFR/TP53 共突变的晚期非鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性。期待随着该研究结果公布，能够给 EGFR-TKI 联合治疗模式在该人群中的应用提供更多循证医学证据，并为精准选择联合治疗的潜在获益人群提供更多参考。

除此之外，关于双靶联合方案的探索亦在如火如荼地开展。以 EGFR 突变合并原发 MET 扩增的晚期 NSCLC 为例，2024 年世界肺癌大会（WCLC）上公布的 II 期 FLOWERS 研究（CTONG2008）已经证实了奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗的初步疗效及安全性^[9]，目前 III 期 SANOVO 研究正在进行中。同时，III期 SACHI 研究也在积极探索中，以进一步验证奥希替尼联合赛沃替尼用于 EGFR-TKI 耐药后继发 MET 扩增/过表达的 EGFR 突变 NSCLC 患者的疗效与安全性。

总而言之，未来期待随着 EGFR-TKI 联合化疗、EGFR 单抗及其他 TKI 类靶向药物等不同联合治疗模式的深入探索，使 EGFR 突变 NSCLC 患者的临床治疗选择更加丰富。同时希望随着疗效预测生物标志物的研究和联合治疗模式的优化，为晚期 EGFR 突变的 NSCLC 患者提供更加精准化、个体化的治疗方案，助力更多患者实现临床治愈，迈向长生存的未来。

专家简介

张力教授

主任医师、博士生导师、肺癌首席专家

现任中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科主任兼 I 期病房主任、中山大学肺癌研究所副主任
中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会临床试验专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO- 免疫治疗专家委员会候任主委
广东省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省医学领军人才、「特支计划」杰出人才（南粤百杰）
国家重点研发计划「精准医学研究」肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目负责人

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：nyh

项目审核：李婷

内容审核：张力教授

参考文献：

[1]Pi C, et al. EGFR mutations in early-stage and advanced-stage lung adenocarcinoma: Analysis based on large-scale data from China. Thorac Cancer 2018;9:814–9.

[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南 2024.

[3]Zhang L, et al. Phase II study of Becotarug (JMT101) Combined With Osimertinib in Patients (pts) With Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring EGFR Exon 20 Insertion (ex20ins) Mutations (BECOME study) . 2024 ELCC.137MO.

[4]Zhang L, et al. A phase II study of Becotatug (JMT101) in combination with osimertinib (Osi) in patients (pts) with classical EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) (BOOSTER Study). 2024 ESMO Asia. 614MO.

[5]Planchard D, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.

[6]Natalia Valdiviezo, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) ± platinum-pemetrexed in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: FLAURA2 post-progression outcomes. 2024 ELCC. Abstract 4O.

[7]晚期非小细胞肺癌EGFR-TP53共突变的研究进展. 中国肺癌杂志. 2022;25:174–82.

[8]Yang Z, et al. Efficacy of EGFR-TKI Plus Chemotherapy or Monotherapy as First-Line Treatment for Advanced EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma Patients With Co-Mutations. Front Oncol 2021;11.

[9]Yang J. et al. Osimertinib With or Without Savolitinib as 1L in De Novo MET Aberrant, EGFRm Advanced NSCLC (CTONG 2008): A Phase II Trial. 2024 WCLC. Abstract PL04.10.

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