1、研究总结
NADIM研究是一项单臂、II期临床研究，聚焦于III期非小细胞肺癌患者，探索了化疗联合纳武利尤单抗作为新辅助治疗的疗效及安全性。符合入组标准的患者给予3周期含铂双药联合纳武利尤单抗。研究中，O药为360mg，每3周一次的固定剂量，在最后一个周期治疗结束后6周进行手术，随后接受1年的纳武利尤单抗维持治疗。该治疗模式显示了良好的疗效数据。2019年巴塞罗那世界肺癌大会首次公布数据后，引起了学术界的广泛关注。
首次数据分析时，全组患者中位随访时间为24个月，结果发表于Lancet Oncology杂志，数据显示，全组患者12个月、18个月和24个月的PFS率分别为95.7%、87%和77.1%；12个月、18个月和24个月的OS率分别为97.8%、93.5%和89.9%。影像学评估的ORR为76%，83%的患者评估为MRP，其中，63%的患者评估为p-CR。
NADIM研究更新后的数据发表于JCO杂志，数据显示，患者36个月和42个月的PFS率均为69.6%，36个月和42个月的OS率分别为81.9%和78.9%，82.9%和63.4%的患者分别评估为MPR和p-CR，伴随研究中发现，无法检测到ct-DNA与患者较好的PFS (HR=0.26，P=0.038)及OS(HR=0.04，P=0.015)有关。
2、影像缓解与病理缓解，谁更重要？
在NADIM研究中，研究者发现，基于影像学的响应与患者PFS(P=0.698)和OS(P=0.848)均无相关性。而病理缓解深度与患者预后有关。没有出现完全病理学缓解的患者和出现完全病理学缓解的患者，5年 PFS率分别为60.0%和92.0%。实际上，包括KeyNote-671研究和CheckMate-77T研究基于病理学缓解深度的分析均发现，出现p-CR/MPR的患者，相较于未出现p-CR/MPR的患者，两者预后有明显差异。
KeyNote-671研究和CheckMate-77T研究中基于病理缓解深度的亚组分析
3、关于影像评估与病理评估的不一致性
基于影像学评估疗效虽然是临床常用的方法，但是这种评估手段存在一个很大的问题：单纯基于肿瘤的“大小”而不是基于肿瘤的“内涵”来评估疗效。在NADIM研究中，33%的影像学评估为SD的患者和73%影像学评估为PR的患者，最终病理学评估为p-CR，甚至分别有5%和2%的影像学评估为PD的患者，最终病理评估为MPR和p-CR。这就意味着，虽然术前和术后靶病灶直径无显著变化，但此时病灶的“内涵”已经发生了变化，治疗前以肿瘤细胞为主，治疗后以肿瘤浸润淋巴细胞为主。如果仍然按照传统的基于影像的RECIST疗效评估标准，可能会对这部分患者的病情出现“误判”，认为患者对于化疗联合免疫治疗方案不敏感，而仓促进行手术(此时不手术，可能后续更无手术机会)或者更换为同步放化疗的治疗决策。
因此，如何避免影像评估和病理评估的不一致性对临床带来的不利影响？笔者认为，此时，有3个手段对临床医生的判断是有利的，可以提供额外信息：
第一，PETCT检查。PETCT不仅可以提供与常规CT一样的影像，更重要的是还可以评估患者的代谢情况。如果患者病灶直径虽然在增大，但病灶的代谢活性受到明显抑制，此时应该警惕单纯基于RECIST标准评估疗效所带来的误判；
第二，ct-DNA检查。在NADIM研究中，ct-DNA的清零与患者较好的PFS (HR=0.26，P=0.038)及OS(HR=0.04，P=0.015)有关。但是，ct-DNA的应用存在一些问题，首先是检测准确率的问题，在早期患者中，由于肿瘤负荷相对比较低，ct-DNA均是处于非常微量的状态，此时，单次ct-DNA检测出的阴性结果，到底是真阴性还是假阴性很难判断，因此，目前ct-DNA在复发预警中的判断，均是基于连续多次检查得到的结果，且目前关于ct-DNA的检测及判断并无公认的方法，因此，检测ct-DNA是理论上的好方法，但限于目前的检测技术限制，除了科研外，并不适合在临床常规开展；
第三，肿瘤标志物。如果肿瘤标志物水平进行性降低，提示治疗有效。
4、评估为p-CR的患者，后续是否需要接受治疗？
目前，围手术期免疫治疗已经获得在全人群中的应用，意味着即使患者术后评估为p-CR，也可以接受术后辅助免疫治疗。当然，“可以接受治疗”和“需要接受治疗”是两个不同的概念，那么，对于评估为p-CR的患者，术后如何处理呢？
在NADIM研究中，评估为p-CR的患者，5年PFS率为92.0%，意味8%的患者会出现疾病复发；而在KeyNote-671研究和CheckMate-77T研究中，部分评估为p-CR的患者同样会出现疾病复发，这一比例大概在10-15%。当然，目前这两个研究的随访时间不如NADIM研究那么长，随着随访时间的延长，复发的比例会有所增加，但整体而言，复发的患者仅占小部分人群。
为什么评估为p-CR的患者会出现疾病复发？理论上而言，能接受手术治疗的患者，说明术前评估不存在远处转移；而病理学评估为p-CR，意味着局部病灶也已经不存在病灶残留，什么这部分患者仍然会复发呢？笔者认为有两个原因，首先，术前评估不存在远处转移，只是说明不存在影像学可见的转移，由于影像学存在分辨极限，对于隐匿性转移，术前常规的CT、超声等无法发现，而这些隐匿性转移病灶通常处于“休眠”状态，几乎不释放任何生物学信号，导致基于当前的外周血检测手段很难发现蛛丝马迹，这也就是为什么很多患者术后存在远处转移而导致复发的原因；其次，此时的p-CR并非真正的p-CR，可能受限于取材不完全、标本较厚、显微镜下没有对染色样本进行充分观察等，导致少数残留的肿瘤细胞被漏掉。
言归正传，那么，评估为p-CR的患者到底是否需要术后辅助免疫治疗呢？由于目前并没有有效的手段将这部分复发的患者精准识别，如果所有对所有患者均不加选择的进行术后辅助治疗，有过度治疗的嫌疑；如果不进行治疗，不仅违背了指南推荐，一旦患者成为复发的少数，可能会留下遗憾。笔者认为，如果患者评估为p-CR后，在接受治疗中存在明显的免疫相关不良反应、PD-L1高表达，可以考虑不给予治疗(个人意见，仅供参考)。
