今年2024年6月7日，国家药监局新药审评中心发布了《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则》，这项指导性文件为不良反应的归因提供了重要的参考。尽管如此，临床上对不良反应的因果关系判断仍然存在诸多困难。对不良反应归因的评价要点主要集中在5个方面：
1、时序性：即试验用药与不良事件的出现有无合理的时间关系，例如，过敏反应往往出现在用药后几个小时，肝功能损伤往往出现在用药后数周；
2、合理性：即不良事件是否与该药已知的作用机制或已知的不良反应相吻合；
3、去激发：即停止给药或降低剂量后，不良反应是否减轻或消失；
4、再激发：即重新给药或药物增加剂量后，不良反应是否重新出现或加重；
5、特异性：即不良事件是否可以用受试者的疾病进展、合并用药等来进行解释。基于此，因果关系进行5分类，包括：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和肯定无关。
在“肯定有关”的判断中，要求再激发试验阳性。实际在，临床上操作存在一定的困难。对于因不良反应而停药的患者而言，再次给药存在很大的风险，因此，再激发试验往往不具有操作的可行性；
在“很可能有关”的判断中，要求去激发试验阳性。需要注意的是，一方面，某些药物造成的不良反应有可能是永久性的，这就意味着即使停药，不良反应仍然不会减轻或消失，去激发试验阴性；另一方面，对于某些轻度的不良反应，如果没有达到停药标准，仅仅因为不良反应归因而停止患者有效的治疗，存在有一定的伦理风险。
在“可能有关”的判断中，要求有合理的时间关系，但通常情况下，合理的因素往往存在重叠。例如，对于肝功能损伤的判断，如果患者在基线存在肝脏转移，则肝转移会对药物的肝功能损伤的因果关系判断造成影响。
二、如何评价不良反应的个体差异
在药物安全性评价的总结中，我们经常会遇到这样的总结术语：整体不良反应可接受或可管理。实际上，“可接受”和“可管理”需要结合患者的具体情况以及疾病的诊疗背景来进行综合判断。这包括：
1、耐受性的差异。在临床上，男性患者与女性患者、年轻患者与高龄患者的耐受性存在不同，而部分药物的给药方式为固定剂量给药，并未考虑体表面积与性别的差异，这意味着肥胖的患者与瘦小的患者，合适的给药剂量可能是不一样的，也导致了患者耐受性存在差异。
2、治疗目标的差异。对于肺癌患者，术后辅助治疗和晚期患者治疗目标是不同的，这导致了对安全性的要求也不一样。术后辅助治疗目的为根治，在患者已经接受手术治疗的背景下，意味着相当一部分患者已经治愈，并没有继续治疗的必要，但以当前的手段，无法将真正需要治疗的患者准确识别，在这一诊疗背景下，意味着对药物的安全性要求更高；对于晚期肺癌患者而言，目前的治疗目的为延长患者生存而非根治，这种情况下，对于药物的安全性的要求就会相对较低，毕竟活下来是前提，只有先生存，才有机会谈生存质量；
3、关注持续存在的轻度不良反应对生活质量的影响。目前，部分药物的暴露时间超过两年，甚至更长，虽然临床研究中更关注3度及以上的不良反应，但2度以上不良反应持续存在会对患者的生活质量造成重要影响。此外，多种轻度不良反应，如1~2度的皮疹、腹泻、甲沟炎、肝功能损伤、血液学不良反应、乏力等叠加，可能同样造成患者生活质量的严重下降。
临床试验虽然提供了药物疗效评价的金标准，但是也存在有很多缺陷，包括：
1、内部一致性与外部一致性的矛盾。临床试验入组患者往往存在严格的入排标准，如肝炎、高龄、PS评分较差、脑转移的患者，往往不允许入组，而这部分患者在真实世界诊疗中占有一定比例，临床试验不能够提供这部分患者用药的疗效及安全性的数据，因此，需要通过上市后的真实世界研究来进行弥补；
2、遗漏少见/罕见不良反应。临床试验纳入有限的患者人数进行疗效和安全性的观察，通常在500例以内，因此，对于罕见不良反应的观察可能不够充分，有可能存在遗漏；此外，对于单臂临床研究而言，随访时间不够长，而导致对迟发性不良反应的观察不够充分。
3、联合治疗可能存在非预期的不良反应。对于已经上市的药物，单一应用时可能是安全的，但如果联合应用，可能存在非预期的不良反应。例如，度伐利尤单抗与EGFR-TKI，单独应用时均获批相关适应症，但是，当两药联合应用时，却存在非预期的严重肝功能损伤以及肺间质纤维化的改变。
对于前瞻性临床研究而言，获批相关适应症以后，开展多中心、真实世界中的研究，以观察药物的在实际诊疗环境当中的安全性非常重要。在10月25日，药监局公布了《真实世界数据支持药品安全性主动监测的一般性原则(征求意见稿)》，意味着后续基于真实世界的数据支持有了原则性的指导规范，将为药物上市后的不良反应的收集及评价提供指导性意见。
药物警戒贯穿于药物研发全过程，在化合物阶段，即应该对药物可能的不良反应进行理论预测并在首次人体给药时进行观察，并将观察的不良反应及时写入研究者手册。临床试验的核心之一——“预先”，不仅仅体现对于疗效的预判，也体现在对安全性的预判。
