《肿瘤论坛》由上海市胸科医院呼吸内科张波博士于2020年5月创办，旨在客观、中立、及时传递肺癌临床诊疗的国际最新进展，分享临床病例。欢迎关注。![]()
前言：免疫相关心脏损伤是免疫检查点抑制剂应用过程中少见，但是非常严重的不良反应，文献报道重症免疫相关性心肌炎的死亡风险超过30%。近期，JAMA
Oncology杂志发表了一项关于免疫检查点抑制剂所致心肌损伤的荟萃分析，笔者结合CSCO指南中关于免疫相关性心脏损伤的指南，讨论该病的诊疗。问题1：发生率有多少？
报道不一，多数报道发生率在0.5%-1.2%，多为3度以上。发表于JAMA Oncology的这篇文章，共纳入83315例患者，其中589例患者发生免疫相关性心脏不良反应，整体发生率为0.8%。而CSCO指南引用的数据免疫相关性心肌炎发生率为1.14%(美国)和1.05%(中国)。问题2：死亡率有多少？
30%-50%。JAMA Oncology杂志报道的死亡比例为37.7%，CSCO指南引用的数据为39.7%-50%。问题3：是否存在药物差异。
有争议。在JAMA Oncology发表的这篇文章中，PD-1的发生率略高，接受PD-1和PD-L1治疗的患者，全因免疫相关心脏不良反应发生率为1.07%和0.63%，其中，三度以上免疫相关心脏不良反应发生率分别为0.69%和0.40%；在这篇文章中，研究并未发现具体的药物发生率的差异，除了西米普利单抗导致免疫相关性心脏不良事件的发生率更高(全级别为3.77%，3度及以上为2.91%)。
药物与心肌不良反应发生的关系
而CSCO指南引用的数据中，PD-L1的发生率略高，CTLA-4抑制剂发生率最高。接受PD-1、PD-L1、CTLA-4免疫检查点抑制剂治疗后，免疫相关心脏不良反应发生率分别为0.5%、2.4%和3.3%。问题4：联合治疗是否增加免疫相关心脏不良事件的发生风险。
取决于联合的具体药物，与蒽环类及CTLA-4抑制剂联合应用，增加心脏不良事件发生风险，与其他药物联合暂未观察到风险的增加。在JAMA Oncology发表的这篇文章中，在免疫检查点抑制剂基础上联合铂类药物、紫杉醇、氟尿嘧啶、TKI、贝伐单抗并没有显著增加免疫相关心肌不良事件的发生，但联合蒽环类药物可显著增加心脏不良事件的发生；在CSCO指南中也特别提出，PD1或PD-L1联合CTLA-4制剂治疗时，免疫相关心脏不良事件发生率更高，且出现更早更严重，死亡率更高。问题5：免疫相关心肌事件何时发生？
80%发生于3个月内，多数在1-1.5个月以内，但是有少见迟发性情况。JAMA Oncology发表的这篇荟萃分析中，平均发生时间为23.5天，最迟为用药后396天出现临床表现；CSCO指南中所引用的心肌炎中位发病时间为用药后27天，中位年龄65周岁，中国人群发病时间略微推后，平均为38天，中位年龄65周岁，80%的患者在前三个月内出现。问题6：免疫相关不良事件的临床表现？
免疫相关性心脏不良反应可表现为无症状、轻微症状或出现爆发性心肌炎，症状多样且非特异，较典型的症状包括心悸、胸痛、急性或慢性心衰、心肌炎、心包积液等。在JAMA Oncology发表的这篇文章中，47.4%的患者出现呼吸困难，为最常见的不良反应，14.1%的患者出现胸痛，另有6.6%的患者无症状，2/3的患者同时合并其他免疫相关性不良反应。部分患者表现为无症状心肌炎，定义为：接受免疫检查点抑制剂治疗后，肌红蛋白、肌酸激酶或CK-MB超过正常上限2.5倍，同时伴有肌钙蛋白明显升高，心电图或心脏超声改变，但患者没有任何心脏系统症状。问题7：需要进一步进行哪些检查？
实验室检查包括心肌酶谱、D-二聚体、心房利钠肽，心脏超声、心电图等，必要时可完善心内膜活检等治疗。问题8：如何治疗及治疗后的转归如何？
在JAMA Oncology发表的这篇文章中，96例患者接受了等效1~2mg/kg的甲强龙治疗，63.5%的患者症状改善，28.1%的患者死亡；接受甲强龙500~1000mg冲击的患者有85例，43.5%的患者症状改善，43.9%的患者出现死亡；静脉给予免疫球蛋白治疗的患者63例，58.7%的患者症状改善，36.7%的患者出现死亡；21例接受英夫利昔单抗治疗的患者，38.1%的患者症状改善，42.9%的患者出现死亡；8例接受利妥昔单抗治疗的患者，62.5%的患者症状改善，14.3%的患者出现死亡。
而在 CSCO指南中，则根据患者分级，给予激素为基础的治疗。
1度：亚临床心肌损伤的患者(只仅有心脏损伤标志物升高，但患者无症状)，可以给予甲强龙1~4mg等效剂量静脉用药，3~5天后逐渐减量，直至心脏损伤标志物恢复至基线水平后，继续用激素2~4周，后续可继续免疫检查点抑制剂的应用，但需要加强监测；
2度：心肌损伤的患者指有心肌损伤标志物异常，同时伴有轻微症状，静脉使用激素，用量同1度患者，不敏感的患者可酌情加用其他免疫检查点抑制剂使用，免疫检查点抑制剂再次治疗的时候需要非常慎重；
3度及以上：则需要给予甲强龙冲击治疗，冲击剂量为500~1000mg每天，持续3~5天，在心功能恢复基线水平后，继续给予激素治疗共计4周多左右。同时心律失常患者必要时给予心脏起搏治疗，呼吸支持治疗等，如果激素治疗24小时无改善，需要给予其他免疫检查点抑制剂、血浆置换等措施。
注意激素治疗过程中的消化道溃疡、高血糖、低钙血症等，并注意避免继发感染。
