1、MET第14外显子跳跃突变(METex14)的致病机制
2、METex14的发生率
从目前研究数据来看，METex14突变的患者，发生率不一，为1%-4%，腺癌发生率在2-3%之间，肉瘤样癌发生比例最高，可达7-30%之间。
既往一项纳入11205例患者的研究分析了METex14的发生率，整体突变率为2.7%，其中，腺癌发生率为2.9%，肉瘤样癌的发生率为7.7%；在另一项纳入687例患者的测序数据中，2.62%的患者可以检测到这一突变，腺癌患突变率为2.6%，腺鳞癌患者为4.8%，肉瘤样癌为31.8%；一项纳入850例东亚人群的研究中，METex14的发生率为3.3%，预后与不携带驱动基因突变的患者相似；而基于中国人群的一项分子流行病学研究发现，该突变的发生率仅为0.9%。目前，MET基因的激活方式包括扩增、蛋白过表达及第14外显子的跳跃突变等，目前尚未发现这三种基因突变之间存在相关性。
3、哪些药物可供选择？
目前，公布注册性临床研究的药物包括卡马替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、赛沃替尼等。
卡马替尼：GEOMETRY mono-1 研究探索了卡马替尼治疗METex14及扩增患者的疗效及安全性。卡马替尼剂量为400mg，口服，每日两次，研究结果率先在2019年ASCO年会上公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》。这项研究共纳入69例既往经过1-2线治疗的和28例初治的携带METex14突变的肺癌患者。经治和初治患者的ORR分别为41%和68%，中位反应持续时间分别为9.7个月和12.6个月；独立评审委员会评估的中位PFS分别为5.4个月和12.4个月；13例患者存在基线脑转移且病灶可评估的患者，颅内ORR为54%。3度以上全因不良反应发生率为67%，13%的患者出现治疗相关的严重不良事件并导致11%的患者治疗永久终止。2%的患者因外周水肿导致治疗终止。
谷美替尼：GLORY研究是一项开放标签、多中心、Ib/II期临床研究，纳入不适合接受化疗或既往接受过1-2线系统治疗后出现疾病进展的METex14患者。符合入组标准的患者接受谷美替尼300mg，口服，每日一次治疗。84例患者入组， 79例患者纳入疗效分析，包括44例初治及35例经治患者。整体人群的ORR为66%，初治和经治患者ORR分别为71%和60%；整体中位DOR为8.3个月，初治和经治患者分别为15.0个月和8.2个月；整体DCR为84%；整体中位PFS为8.5个月，初治和经治患者分别为11.7个月和7.6月，整体中位OS为17.3个月，初治和经治患者分别为不可评估和16.2个月。14例基线有脑转移的患者，5例靶病灶可评估的患者均观察到颅内客观响应。治疗相关3度及以上不良反应发生率为54%，较常见的为水肿、粒细胞下降，21%的患者出现严重治疗相关不良反应，分别有41%和37%的患者因不良反应而导致谷美替尼治疗中断及剂量降低，12%的患者因不良反应而导致治疗永久性终止治疗。
特泊替尼：VISION研究为特泊替尼的上市提供了关键的循证医学证据，研究结果发表于《新英格兰医学杂志》，并在JAMA Oncology杂志发表了后续的数据更新。这是一项II期、单臂、多队列开放标签临床研究，其中队列A和队列C纳入METex14突变的患者。队列A作为首要分析集，队列C作为验证集，而两者之间的数据合并提供安全性分析数据。既往接受超过两线治疗的患者不允许入组，特泊替尼剂量为500 mg，口服，每日一次。队列A和队列C共计入组313例患者，全队列ORR为51.4%，DCR为76.0%，中位PFS和中位OS分别为11.2个月和19.6个月；在初治的164例患者中，ORR为57.3%，DCR为78.7%，中位PFS为12.6个月，中位OS为21.3个月。在经治的149例患者，ORR为45.0%，DCR为73.8%，中位PFS和中位OS分别为11.0个月和19.3个月。两个队列治疗相关任何级别不良反应发生率为91.7%，3度及以上不良反应发生率为34.8%，33.5%的患者因不良反应而导致剂量降低，14.7%的患者因不良反应导致治疗永久终止。外周水肿是最常见的治疗相关不良反应，发生率为67.1%，11.2%的患者出现3度及以上外周水肿。
赛沃替尼：该研究主要聚焦中国人群，研究设计与前几个研究相似，但入组的病理类型更聚焦于肺肉瘤样癌，既往接受过1~2种系统治疗的患者允许入组，符合入组标准的患者按照体重(以50kg作为截断值)给予600mg或400mg，口服，每日一次的赛沃替尼治疗，主要研究终点为独立评审委员会评估的ORR。最终，共计84例患者接受筛查，70例患者入组，中位随访时间17.6个月，全组患者ORR为42.9%，中位响应持续时间8.3个月，DCR为82.9%。中位PFS为6.8个月，6个月PFS率为52.0%，中位OS为12.5个月。所有患者均出现任何级别治疗相关不良反应，其中，3度以上不良反应发生率为46%，最常见的为肝功能损伤。
埃万妥单抗：埃万妥单抗作为针对EGFR和MET的双特异性抗体，除了在EGFR第20外显子插入突变大放异彩，在METex14的患者中同样有布局。2021年世界肺癌大会公布了CHRYSALIS I 期临床研究中，该药治疗METex14患者的早期数据。研究共纳入16例患者接受推荐的标准剂量治疗，69%为女性，中位治疗线数为2线，3例患者既往接受过克唑替尼、1例接受过卡马替尼、2例接受过特泊替尼治疗。9例患者至少进行了1次疗效评估，其中4例患者评估为客观缓解。6%的患者因治疗相关不良反应导致治疗终止或中断。
伯瑞替尼：研究结果于近期发表于JCO杂志，这是一项多中心、多队列、开放标签、单臂、II期临床研究。剂量为200mg，口服，每日两次。其中，队列1纳入METex14且既往未接受过MET抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者。研究共纳入52例患者，35例患者为初治，17例经治患者中，接受化疗、靶向治疗和免疫治疗的患者，占比分别为94.1%、17.6%和29.4%。全组患者ORR为75%，DCR为96.2%，中位DOR为15.9个月，中位PFS为14.1个月，中位OS为20.7个月。初治患者ORR为77.1%。5例有脑转移的患者，系统ORR为100%。全因、任何级别不良反应发生率为100%，最常见的治疗相关不良反应包括外周水肿82.7%，Q-T间期延长30.8%和血肌酸激酶升高28.8%。3度及以上不良反应发生率为61.5%。因不良反应导致治疗终止、剂量降低和治疗暂停的患者占比分别为7.7%、21.2%和50.0%。
4、是否可以借助外周血检测筛选患者？
可以。VISION研究中，基于组织及外周血检测入组的患者，接受治疗后ORR及PFS相似。
在VISION研究中，组织阳性和外周血阳性的患者分别有208例和178例患者，两组ORR分别为54.3%和51.7%，DCR分别为80.8%和71.9%，中位DOR分别为18.0个月和15.2个月，中位PFS分别为13.7个月和8.9个月，中位OS分别为22.9个月和17.6个月。
初治患者中，基于组织检测阳性和基于外周血检测阳性入组，分别有111例和59例患者，ORR分别为58.6%和58.9%，DCR分别为83.8%和75.8%，中位DOR分别为46.4个月和19.4个月，中位PFS分别为15.9个月和10.3个月，中位OS分别为29.7个月和17.6个月。
5、耐药机制如何？
6、免疫治疗效果如何？
免疫治疗在这部分患者中的疗效目前存有争议。
2024年1月，《欧洲癌症杂志》基于德国10家研究中心回顾性分析了110例接受化疗+免疫、单纯免疫、单纯化疗的患者的疗效。研究发现，在化疗的基础上联合免疫相较于单纯化疗具有更好的PFS (6个月和2.5个月，P=0.004)，更好的ORR(49%和28%，P=0.086)和更好的OS(16个月和10个月，P=0.240)；而免疫单药与免疫联合化疗在整体患者中具有相似的OS (14个月和16个月)。进一步分析发现，PD-L1表达水平与患者接受免疫治疗的疗效无关，但是携带TP53突变的患者具有更好的ORR (56%和32%，P=0.088)、中位PFS (6个月和3个月，P=0.160)及更好的OS (HR=0.54，P=0.034)。后线治疗中，接受卡马替尼和特泊替尼治疗的患者相较于克唑替尼治疗具有更好的疗效，两组中位PFS分别为10个月和3个月，P=0.013，中位OS分别为16个月和13个月，P=0.270。
而发表于《肿瘤学年鉴》的一项研究发现，免疫治疗在这部分患者中的疗效有限。研究2家中心的147例携带这一突变的患者。PD-L1表达＜1%、1-49%和≥50%的患者占比分别为37%、22%和41%。携带METex14的患者，TMB水平更低。24例患者接受免疫治疗且疗效可评估，其中，22例患者接受免疫单药治疗，2例患者接受PD-1/PD-L1联合CTLA-4治疗，但ORR仅为17%，中位PFS仅为1.9个月。进一步分析发现，PD-L1≥50%的11例患者，仅2例观察到客观缓解，ORR为18%；TMB高的8例患者，无患者观察到客观缓解。
Clinical Lung Cancer杂志发表的另一项研究则聚焦于携带METex14突变和PD-L1≥50%的这部分患者，理论上，这部分患者接受免疫治疗可能具有更好的疗效。但是，从实际的数据看，携带METex14突变的患者显著影响了疗效。这项回顾性研究共纳入24例患者接受免疫单药治疗，21例疗效可评估的患者中，ORR为43%，DCR为57%，中位DOR为13.9个月，从这个数据看，虽然免疫治疗效果强还可以，但是，全组的中位PFS和中位OS分别仅为3.5个月和12.1个月，明显低于KeyNote-024研究中10个月和25个月左右的中位PFS和中位OS数值。此外，研究中，21%的患者因毒性导致治疗永久终止。而发表于Thoracic Cancer杂志的一项个案报道中，存在METex14突变的患者，即使PD-L1表达达到95%，患者接受帕博利珠单药治疗后仍未能有临床获益。
