《肿瘤论坛》由上海市胸科医院呼吸内科张波博士于2020年5月创办，旨在客观、中立、及时传递肺癌临床诊疗的国际最新进展，分享临床病例。欢迎关注。![]()
CROWN研究奠定了洛拉替尼这款三代ALK-TKI一线治疗携带ALK融合突变的晚期NSCLC患者的地位，研究目前为止有三次重要数据公布，分别是首次中期分析，数据发表于《新英格兰医学杂志》；第二次公布随访3年的数据，发表于《柳叶刀呼吸医学》；本届ASCO年会，CROWN研究公布了随访5年的数据，并同步发表于JCO杂志。
笔者2年前曾写过一篇推送，预测洛拉替尼的中位PFS数据，5年随访数据与笔者2年前的预测结果一致(即，洛拉替尼组疗效无法计算：CROWN研究有可能创造一个绝无仅有的第一次，因为......)。本次推送，笔者再次从临床及统计角度，解读CROWN研究。
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ALK融合突变定义了一类非常特殊的肺癌亚型，5%左右的肺癌患者携带这一突变，且东西方人群在这一突变的比例上未发现差异，这一点与EGFR不同。在进入靶向治疗治疗，携带ALK融合的肺癌患者预后非常差，整体生存时间仅为1年左右，而且这一突变更容易出现在年轻患者中，导致临床医生对这类突变非常头大。2011年，第一款针对ALK融合患者的靶向治疗药物——克唑替尼获批上市，基于高加索患者和基于亚洲患者的两项关键研究PROFILE-1014研究和PROFILE-1029研究得到类似的结论。克唑替尼的应用将患者的一线疾病控制时间由含铂双药的6个月左右，提高到11个月左右，疗效基本翻倍。但是，克唑替尼有两个缺点——进入颅脑的效果略差，不良反应略大，而且11个月左右的疾病控制时间，还存在很大的提升余地。在此基础上，仅仅3年后，第一款二代靶向药物赛瑞替尼便应运而生。二代药物是为了克服一代药物耐药而生，并肩负替代一线标准治疗的双重使命，遗憾的是，第一款二代药物赛瑞替尼有一个较为明显的缺点——毒性较大，尤其是消化道毒性，致使关键研究中，大量患者因不良反应导致治疗中断及终止，影响疗效，赛瑞替尼的“威力”没有完全展示出来，疾病控制时间仅为16个月左右，此外，研究对照组选择化疗而非一代药物克唑替尼，也使得研究的说服力下降，因此，赛瑞替尼虽然是第一款上市的二代ALK-TKI类药物，但是并未给ALK的一线治疗掀起太大浪花(但是赛瑞替尼在脑转移患者中的研究还是比较有特色)。随后，其他几款二代ALK-TKI包括阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼等药物陆续公布研究数据，将患者一线疗效从克唑替尼组的11个月左右延长至25-30个月，展示了明显优于克唑替尼的疗效，且安全性有不同程度的提高。无论是一代还是二代ALK-TKI，耐药是多数患者共同的结局，因此，需要新的药物更新迭代，来克服这些新出现的耐药位点。与EGFR通路不同的是，ALK通路的耐药位点非常分散，目前，已经发现了几十种不同的点突变导致的一代/二代药物的耐药，并没有所谓的优势耐药突变产生。因此，需要能广谱覆盖不同突变位点的化合物。三代靶向药物由于具有特殊的大环结构，理论上对一代/二代诱导出来的耐药靶点具有很好的覆盖作用。实际上，在洛拉替尼的后线研究中，对于一代/二代ALK-TKI耐药的患者，洛拉替尼也确实展示了一定的抗肿瘤活性，并率先在后线耐药的患者中获批，获批后线治疗的常规操作——进军一线。随后，洛拉替尼正式进入一线治疗领域，CROWN研究由此诞生。CROWN研究比较的是两款ALK-TKI类药物——第一代药物克唑替尼和第三代药物洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入年龄≥18或20周岁、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者且携带ALK融合。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为洛拉替尼100mg口服，每日一次或克唑替尼250mg口服，每日两次治疗。主要研究终点为PFS。首次数据分析时，两组ORR分别为76%和58%，中位PFS分别为9.3个月和未达到，HR=0.28，OS尚不成熟。凭借该研究的数据，洛拉替尼顺利进军一线治疗并发表于《新英格兰医学杂志》。2022年，CROWN发表了队列随访3年的数据，两组的ORR分别为77.2%和58.5%，克唑替尼组的中位PFS为9.3个月，而洛拉替尼组仍未达到，两组36个月的PFS率分别为63.5%和18.9%
(HR=0.27)。今年ASCO年会公布了研究随访5年的数据并在JCO杂志发表。两组目前的中位随访时间分别为60.2个月和55.1个月，中位PFS分别为未达到和9.1个月，HR=0.19，两组5年的PFS率分别为60%和8%，安全性与既往报道一致。在进行CROWN研究的统计学解读前，先讲两个题外话：随机对照研究中，如何确定分析的时间节点；有效性中期分析的意义。对于第一个问题，其实做过临床试验的研究者都知道，分析的时间节点对研究，包括中位PFS的计算有影响，这里主要有三点原因：1、随着随访时间的改变，生存曲线的走势会有变化，使得中位PFS作为曲线上“一个重要的点”，与时间轴的交点位置会变化，估算出来的中位PFS会有差别，这也是为什么很多情况下，一个研究可能会出现多个中位PFS的原因；此外，随着事件数的不同，研究的power会有变化；最后，随着时间的推移，研究的最终结果可能会受到交叉效应及后线治疗的影响。因此，对于临床试验中很重要的一部分内容——统计分析计划中，对分析的时间节点要事先明确。通常，分析时间节点的确定有两种方法，第一，基于“事件数”确定。在进行样本含量计算单位时，软件给的第一行是研究需要的样本含量数，而第二行给的就是所需要的“事件数”，即event。例如，研究需要300例患者入组，事件数需要200例，那么需要在200例左右的事件数出现的时候进行分析；但有种特殊情况，疗效太好，患者一直没有进展或者死亡，即“事件”一直不出现，达不到需要的事件数，为了避免研究无止境的等下去，第二种方式出现，基于“日历时间”，简单点说，就是规定研究进行了一定的时间，无论是否达到规定的事件数，都要进行分析，例如，末次患者随访超过*个月，无论事件数是否达到，都要进行锁库分析。当然这种方式存在一个很大的问题：降低了power(这种情况如何处理，本期推送暂不涉及)。关于第二个问题，有效性中期分析作为统计学中多重性比较的一种特殊类型，既往笔者在视频中有过详细的介绍，再此不做赘述，只强调一点：如果有效性中期分析得到阳性结果，那这个研究的结论就已经明确了(统计学阳性或阴性)，后续更新的结果都算作是探索性的，不改变第一次分析的性质。举个最简单的例子，如果一个研究首次优效性中期分析得到阳性确认性结果，但后续更新的数据HR的95% 置信区间上限超过1，那结果算是阳性还是阴性呢？答案是算阳性。具体可以参见IMpower-110研究。回到CROWN研究中来，在统计分析计划中，CROWN研究设置了1次期中分析和1次最终分析，分别是在出现133例和177例终点事件数的时候进行。在《新英格兰医学杂》首次发表的时候，共出现127例终点事件，并得到阳性结果，因此后续的分析统统都变成探索性分析，这种情况下，后续分析时间节点就可以不按照原来的统计计划，基于事件数进行，而是基于临床更感兴趣的随访3年、4年、5年、10年等节点来进行分析。CROWN研究本次数据更新时候，生存曲线与3年时候整体变化不大，且洛拉替尼组5年的PFS率和3年的PFS率只差了3.5和百分点，提示在这2年中，洛拉替尼组几乎没有患者进展，由于终点事件仍然不够，纵轴50%累计生存率与生存曲线仍然没有交点，因此，此时的中位PFS依旧无法计算，这也与笔者2年前的预测一致。但是，我们做一个极端假设：这个研究随访到所有患者死亡后关闭。这种情况下，中位PFS必然可以算出来，因为终点事件包括两种类型：疾病进展和全因死亡。患者疾病可能不进展，但是任何人都会走向生命的结局。此种情况下，会出现一个晚期肺癌药物研发中，几乎从未出现的现象：死亡出现在进展前。患者因死亡而进展，不是进展后死亡。如果出现这种情况，最终的结果可能是：.
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以上仅内容仅为科学讨论需要，代表笔者个人观点，并不构成对任何治疗策略的赞成或反对。笔者临床医生出身，非专业统计人士，如有疏漏，欢迎专业人士指正。更多交流，欢迎入群。![]()
