Nature重磅发布!瑞金医院王卫庆团队揭示脑肠轴机制

学术   2024-10-24 17:08   江西  
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科研工具作图丨实验SCI统计分析国自然

没有什么事是一顿火锅解决不了的,

如果有,那就两顿。

看到这句话,你有没有好奇过,我们的大脑是否会影响肠道吸收呢?

通常大家都认为肠道油脂的吸收是器官自主的过程,并且目前还没有确凿证据表明肠道油脂吸收受到中枢神经系统的调控。

2024年9月11日,上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋研究团队在顶级期刊《Nature》上发表了一篇名为“A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption”的研究报告。这项研究揭示了肠道对脂肪的吸收实际上是由大脑直接调控的。当“脑-肠轴”通路受到抑制时,小肠上皮细胞中的微绒毛会变短,进而导致脂肪吸收的有效表面积减少,促使更多的脂肪通过粪便排出体外。

此外,研究还发现了一种来源于传统中药葛根中的天然成分——葛根素(puerarin),它可以有效地抑制脑-肠信号通路,为通过调节脂肪吸收来实现减重提供了一种潜在的新方法。

为什么选定DMV神经元?


该研究聚焦于下丘脑-垂体-肾上腺轴中的一个重要节点——迷走神经背核(DMV),因为DMV作为大脑与肠道之间的桥梁,负责处理来自肠道的信息,并向肠道发送指令。作为迷走神经的关键组成部分,DMV神经元会整合来自NTS(孤束核)的信息,并据此生成相应的反应来调控消化系统的工作。但是DMV传出神经是否直接调节肠脂肪吸收尚不清楚。

验证大脑控制肠道脂肪吸收


研究团队通过化学遗传学设计受体特异性激活药物(DREADDS)技术,特异性地靶向DMV中的PHOX2B神经元,发现DMV抑制导致空肠脂肪吸收减少

回归临床价值,发现葛根素


研究团队通过小鼠脑干切片的电生理实验,筛选能够调控DMV神经元的化学分子或天然化合物,于是发现了葛根素。实验证明葛根素能够抑制DMV神经元活动,并减少空肠的脂肪吸收

那么,葛根素如何作用于神经元?又是怎么影响肠道吸收的呢?

葛根素作用机制研究


1.葛根素靶向GABRA1抑制DMV

研究团队创建了一个带有光反应性标签的葛根素探针用以富集和可视化靶蛋白。经过光亲和反应后,使用液相色谱和串联质谱(LC-MS/MS)来评估靶蛋白,结果发现GABRA1在DMV中高表达而在其他相邻脑区中低表达。

随后研究团队利用冷冻电镜技术确定了葛根素与GABRA1的结合构象。

最后,为了验证葛根素是通过DMV中的GABRA1来抑制脂肪吸收,研究人员将Gabra1小鼠与Phox2b-cre小鼠杂交,以生成Gabra1条件性敲除小鼠。结果发现,在缺乏Gabra1的情况下,可观察到DMV神经元的活动增强及空肠脂肪吸收增加

这些结果支持了葛根素作为GABRA1的正向变构调节剂的观点,并进一步证实了它通过DMV中的GABRA1来影响脂肪吸收的假设。

2.从空肠视角探讨葛根素对脂肪吸收的影响

DMV-迷走神经投射到胃肠道的不同节段。研究人员发现,当靶向失活投射到空肠的DMV神经元时,模型小鼠表现出的结果与之前在Phox2b-cre小鼠中失活DMV神经元时观察到的一致。说明投射到空肠的DMV神经元可以直接调节脂肪吸收和体重增加

进一步的,通过抑制DMV神经元的活性和葛根素治疗可以缩短空肠微绒毛的长度并降低微绒毛相关基因的表达。而葛根素治疗加上DMV中Gabra1的敲除则可以减弱葛根素对微绒毛长度和相关基因表达的影响。
最终得出结论:葛根素通过其作用靶点Gabra1抑制DMV-迷走神经通路,从而缩短空肠微绒毛的长度并减少脂肪吸收

如今,肥胖问题困扰着越来越多的人,该研究揭示了肥胖不仅与饮食习惯有关,还涉及肠道结构和功能的变化以及中枢神经系统对此的适应性调整。
此外,研究还展示了传统中药葛根在现代医学中的潜力,葛根素作为葛根的主要活性成分,其分子靶点和作用机制早有研究,为代谢性疾病治疗带来了新希望,并为其他中药活性成分的研究提供了参考。未来,针对DMV核团神经元、GABAAR以及微绒毛调控关键基因的靶向药物研发,或将开启减重治疗的新时代。

内容来源:Lyu Q, Xue W, Liu R, et al. A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption. Nature. 2024 Sep 11.

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