阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）和帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是两种主要影响老年人群的神经退行性疾病。尽管这两种疾病有着不同的临床表现，如AD主要表现为认知功能下降，而PD则以运动障碍为特征，但近年来的研究发现，它们之间存在着惊人的病理学联系。特别是，α-突触核蛋白（α-Syn）和Tau蛋白的异常聚集被认为是这两种疾病的关键病理特征之一。
2024年9月5日，深圳理工大学叶克强团队联合中国人民解放军空军军医大学武胜昔、项捷团队在Neuron（IF=14.7）杂志发表题为“Gut-induced alpha-Synuclein and Tau propagation initiate Parkinson's and Alzheimer's disease co-pathology and behavior impairments”的文章。该研究表明肠道诱导的α-Syn和Tau蛋白扩散至脑部从而引发AD和PD的共同病理和行为障碍。此前有研究发现α-Syn的异常聚集并不局限于大脑，它也在胃肠道中被检测到。基于此现象，Braak等人提出一个假说，认为α-Syn的错误折叠和聚集可能首先发生在肠神经系统（Enteric Nervous System, ENS），并通过迷走神经以跨突触的方式逐步传播至大脑，这一过程被称为“肠-脑轴”理论。近年来，这一理论得到了越来越多的支持，有研究表明ENS中的α-Syn异常积累可以通过迷走神经传递到背侧迷走神经运动核（Dorsal Motor Nucleus of the Vagus, DMV）、黑质以及其他大脑区域。但是此前的研究模型的均具有一定的局限性，具体转运机制尚不清楚。因此研究团队建立了SYN103+/-或TAU368+/-以及SYN103+/- TAU368+/-双转基因小鼠，进一步研究肠脑间的转运机制。
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▼ ENS诱导的α-Syn N103和Tau N368在肠道聚集研究团队通过构建SYN103+/-或 TAU368+/-以及双转基因小鼠模型，使用四环素作为诱导因子，成功实现了在肠神经系统（ENS）中特异性表达α-Syn N103 和 Tau N368 蛋白片段。进一步对小鼠尾静脉注射给予F0502B PET示踪剂，体内外染色显示结肠中α-Syn的聚集（图2a）。硫黄素-S（ThS）染色也显示肠道中Tau的聚集（图2c）。此外，诱导后的单/双基因模型小鼠均出现粪便含水量减少/便秘症状（图e-g）。综上所述，在ENS中诱导表达的α-Syn N103 和 Tau N368 可以导致α-Syn 和 Tau 在肠道神经元丛中聚集，并引起肠道活动能力减弱。![]()
研究者对转基因小鼠的脑切片进行了RFP（红色荧光蛋白）标记的α-Syn N103 和 Tau N368 共染色，并展示了0至10个月内这些蛋白在脑中的分布情况。结果显示，在单/双转基因小鼠中，RFP信号与α-Syn N103 和 Tau N368 在多个脑区共定位。在0个月时，Tau N368 首先出现在DMV和NTS，并在2个月内逐渐扩散到蓝斑核（LC）、内嗅皮层（EC）、黑质（SN）和前扣带回皮层（ACC）（图3a-d）。其中，双转基因小鼠中的α-Syn N103 聚集更多，并在10个月时进一步扩展到海马区（图3e-f）。进一步的共染色实验显示，肠源性Tau N368 和α-Syn N103 可以诱导内源性α-Syn和Tau聚集和沉积，导致了运动神经元和其他类型神经元的大量损失。为了探究肠道源性的α-Syn N103或Tau N368聚集是否会引起行为障碍，在四环素治疗后0、2和10个月对小鼠进行了转棒试验（图A）、水迷宫试验（图B-D）、新物体识别测试（图E），综上结果表明，肠道诱导的α-Syn N103 或 Tau N368 聚集体扩散到大脑的不同区域后，会导致不同程度的行为障碍。![]()
进一步验证α-突触核蛋白的聚集，研究人员使用新开发的α-突触核蛋白PET探针F0502B进行体内外成像。PET成像显示，在静脉注射18F-F0502B后14-20分钟内，双转基因小鼠和SYN103+/-小鼠的远端肠道内信号显著增加（图8a-b）。自显影和生物分布分析进一步验证了18F-F0502B是否能检测到肠道和大脑中的α-Syn聚集体（图8c）。其中，18F-F0502B 可选择性地检测到双转基因小鼠和SYN103+/-小鼠远端肠道、盲肠和结肠中的α-Syn聚集（图8d-e）。生物分布分析显示，双转基因小鼠几乎所有脑区的放射性摄取量都显著增加（图8d-f），而SYN103+/-小鼠增幅较小（图8f）。这些结果表明，18F-F0502B 能够有效地监测α-Syn从肠道向大脑的传播过程。![]()
本研究证明了肠道来源的α-Syn和Tau蛋白可以通过迷走神经直接转运到大脑中的观点，并且这种转运能够诱导肠道和大脑中的神经元损失，进而引发与帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）相关的行为障碍。研究结果提示，肠道中α-Syn的异常蓄积可能是临床诊断前驱PD的一个潜在标志物。如果能够在疾病早期阶段识别出肠道中的α-Syn异常聚集，并采取相应的干预措施，理论上可能阻止病理性Lewy小体从肠道扩散到大脑，从而延缓甚至逆转这些神经退行性疾病的进程。参考来源：
doi: 10.1016/j.neuron.2024.08.003.
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