2024年10月9日，瑞典皇家科学院宣布了本年度的诺贝尔化学奖得主。一半奖项授予了美国科学家David Baker，以表彰他在计算蛋白质设计领域的突出贡献；另一半则由英国科学家Demis Hassabis和John M. Jumper共享，以奖励他们在蛋白质结构预测方面所做的工作。
近年来，随着AlphaFold等人工智能辅助的蛋白质结构预测技术的出现，在仅有氨基酸序列的情况下，就能对未解析的蛋白质进行结构预测，并通过数据库比对推断其功能，这标志着结构生物学进入了一个新的研究范式。然而，不论是经典的“从功能到结构”的研究路径，还是近期的“从结构逆推功能”的方法，其研究对象大多仍然是已知的生物分子。
作为我国最杰出的结构生物学家之一，颜宁教授是深圳医学科学院的创始院长、深圳湾实验室主任、清华大学讲席教授，同时也是北京生物结构前沿研究中心的研究员，并荣获了2024年世界杰出女科学家奖。
多年来，她在结构生物学领域深耕细作。其团队曾提出一个问题：是否可以像历史上人类使用放大镜、望远镜和光学显微镜那样，利用冷冻电镜来探索一个完全未知的世界？
10月9日，颜宁团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志在线发表题为“CryoSeek: A strategy for bio-entity discovery using cryo-electron microscopy”的文章给出了答案。
研究团队将冷冻电镜作为一种“发现”工具，从自然环境中分离出来了完全未知的生物实体，并将两个相关的原纤维的结构命名为 TLP-1a 和 TLP-1b，还将这类研究新范式称为 CryoSeek。
“荷塘月色”计划
研究团队先将采集的水样进行简单的过滤和浓缩处理，随后制备冷冻电镜样品，并进行数据采集。在电镜图像中，团队观察到了自然水体中丰富多样的生物大分子，其中最为显著的是各种长度和粗细不同的纤维状结构。
研究团队进一步地通过三维重构获得了多个高分辨率的电镜密度图，并利用由清华大学生命学院的张强锋副教授及其团队所开发的基于AI算法的CryoNet软件，自动构建了模型。这使得团队迅速获取了两种纤维状蛋白的三维结构（图1B）。生物信息学分析显示，这两种纤维状蛋白可能来源于某种未知的物种，推测可能是某些水生细菌表面的菌毛，用于物质传输和辅助运动。
他们在该研究中报道了两种相关原纤维的结构特征，被命名为 TLP-1a 和 TLP-1b，它们是由棒棒糖状的原聚体组成的8纳米宽的同源多聚螺旋纤维。由于两种原质物几乎相同，他们选择整体分辨率更高的 TLP-1a 进行结构分析，并使用 TLP-1 这个名称来描述这两种原纤维的共同特征。
TLP-1 的结构特征分析
接下来，他们以 F. bacterium 的 A0A2M8AA21 结构坐标为参考，手工细化了 TLP-1a/b 的模型（图3C）。他们发现，虽然预测 N 端序列被 AF2 打乱，但在原纤维组装的背景下，它形成了一个延伸的 β 链，而这条 β 链是聚合 TLP-1 原纤维的关键元素。进一步的研究还发现，TLP-1 原聚物通过供体-链交换（Donor-Strand Exchange，DSE）机制堆叠
TLP-1为潜在未分类的细菌性菌毛
结果发现TLP-1具有不同于上述三类结构的供体原聚体的相对定位。这表明，TLP-1结构揭示了一个以前未表征的组装模式的同质螺旋原纤维。
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