目前，全球范围内代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）的患病率已飙升至30%。然而，截至2024年，美国食品药品监督管理局仅批准了一种药物用于治疗MASLD，现有的治疗选择仍然非常有限。
鉴于脂质从头合成（DNL）作为脂肪酸来源在肥胖个体中显著升高，是脂肪肝的重要变化之一，抑制DNL被视为一种潜在的治疗策略。然而，无选择性地靶向该过程的疗法可能会面临关于疗效、特异性和安全性等问题。
那DNL过程中有哪些潜在靶点？宏量营养素碳源是哪些？
为了回答这个问题，广州实验室傅肃能团队能联合中科中山药物创新研究院廖一烈团队与新加坡科技研究局韩卫平团队合作，在Cell Metabolism（IF=27.7） 上发表了题为：“Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis” 的文章。
该研究首次揭示了肝脏DNL中大约75%的碳源来自于膳食宏量营养素，其中氨基酸是肝脏脂肪合成的主要碳源！这一发现不仅证明了膳食蛋白质在脂肪肝形成中的关键作用，还提示我们，高蛋白饮食可能增加MASLD的风险。
高膳食蛋白质摄入增加MASLD/MASH的风险 氨基酸衍生的碳容易为肝脏中的TCA循环和脂肪酸合成提供燃料 减少蛋白质摄入或改变氨基酸途径可改善肝脂肪变性
为确定氨基酸代谢在脂质中的贡献，研究团队分离出小鼠原代干细胞进行能量代谢分析，氨基酸氧化占线粒体呼吸的12.33%，其次是FA占12.4%，丙酮酸（用作葡萄糖的替代物）占4%。
底物偏好性测试的数据表明，氨基酸是肝细胞线粒体呼吸的主要底物。13C同位素示踪实验的结果显示，而谷氨酰胺对肝细胞TCA循环的贡献约为60%，而葡萄糖的贡献小于5%。这说明氨基酸是三羧酸循环的主要底物。
进一步探究肝脏DNL的主要碳源，研究团队对肝细胞的脂肪酸进行了13C同位素示踪实验，结果显示谷氨酰胺衍生的13C碳同位素富集的脂肪酸比葡萄糖高出8到40倍。
除了葡萄糖，研究团队还比较了氨基酸与DNL底物（果糖、乳酸和乙酸）的生脂潜力。结果显示氨基酸（包括谷氨酰胺、丙氨酸和氨基酸混合物）表现出与果糖、乳酸和乙酸相当的贡献水平，远超葡萄糖。体外培养环境中，氨基酸是DNL最主要的碳源。
随后研究团队在活体水平进行了验证，通过给小鼠喂食含有13C标记的葡萄糖/氨基酸来定量其对肝脏DNL的贡献。结果显示，在小鼠体内肝脏脂合成中约75%来源于膳食营养，并且葡萄糖和氨基酸的碳原子对肝脏新合成的脂肪酸均有显著贡献。但由于氨基酸的量仅为葡萄糖的三分之一，因此其实际生脂效率约为葡萄糖的1.25倍。
综上结果说明，葡萄糖主要在肝外组织转化为有机酸后再参与肝脏脂肪生成，而氨基酸则可以直接通过肝脏代谢进入脂合成途径。
氨基端在脂质合成中占有如此重要地位，可否作为治疗靶点呢？
研究人员对从正常体重和肥胖（ob/ob）小鼠中分离出的原代肝细胞进行了同位素追踪，发现肥胖小鼠肝细胞中代谢流从氧化性谷氨酰胺代谢（正向反应）转向转氨基作用和还原性羧化作用（逆向反应），其产物可以直接用于脂肪生成。
随后研究人员进行了抑制剂、基因敲除和过表达谷氨酸脱氢酶（GLUD1）实验，结果显示抑制谷氨酰胺摄取和转氨基作用能够减少肝细胞中甘油三酯的累积，而抑制谷氨酸脱氨作用则增加了细胞内脂质含量。同时GLUD1过表达还能在MASH小鼠模型中减轻肝纤维化。
鉴于膳食蛋白质是氨基酸的主要来源，减少蛋白质摄入能否防治脂肪肝？
为了验证这一点，研究团队用低蛋白饲料（蛋白质含量5%）喂养肥胖小鼠。结果发现，与摄入标准蛋白质饲料（蛋白质含量25%）的对照组相比，低蛋白组小鼠的肝脏脂滴显著减小，并且肝损伤标志物——血液中的谷丙转氨酶（ALT）活性也降低了。
转录组学分析进一步显示，低蛋白饮食的小鼠其肝脏中脂肪合成相关基因的表达显著下调。这些初步结果表明，低蛋白饮食可以缓解肥胖小鼠的脂肪肝症状，但对于肝纤维化和肝硬化等更严重疾病的预防和治疗效果仍需进一步研究。
可能有人会问，低蛋白饮食就一定好吗？
蛋白质饮食的代谢受多种氨基酸影响，高蛋白饮食（≥35%热量）也可能减少全身和肝脏的脂肪沉积，因此，需要进一步研究以评估特定氨基酸类别在代谢中的不同功能，目前还不能笼统地将视为作为脂肪肝的治疗方法。
内容来源：DOI: 10.1016/j.cmet.2024.10.001
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