纤维化是一种病理过程，其特征在于过量的细胞外基质沉积，导致组织变得僵硬，最终引起器官功能障碍。据估计，在发达国家中，约45%的死亡是由于纤维化引起的器官衰竭所致。特别是在心脏疾病中，心脏纤维化是缺血性心力衰竭（HF）、遗传性心肌病、糖尿病及衰老等多种情况下的常见合并症。心脏纤维化会加剧心脏功能障碍，从而增加患者的发病率和死亡率。
目前尚无特异性抗心脏纤维化的药物，逆转心脏纤维化仍是心力衰竭治疗中的一个亟待解决的难题。
10月17日，斯坦福大学心血管研究所所长Joseph Wu教授与张昊博士作为共同通讯作者在顶级期刊《Cell》上发表了一篇题为“Multiscale drug screening for cardiac fibrosis identifies MD2 as a therapeutic target”的文章。
张昊博士毕业于清华大学北京协和医学院八年制，并曾在阜外医院担任住院医师和主治医师，现为斯坦福大学医学院Instructor。
在这项研究中，研究团队开发了一种新的高通量多维度药物筛选技术，通过对约5000个小分子的筛选，发现了青蒿琥酯（Artesunate，ART）这一潜在的治疗心脏纤维化的药物。
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研究亮点
目前，FDA已批准吡非尼酮和尼达尼布用于治疗特发性肺纤维化。然而，这两种药物在治疗心脏纤维化时各有问题：吡非尼酮的作用机制尚不明确，并且在临床试验中未能改善心功能；尼达尼布则因其潜在的心脏毒性而不适合用于慢性心脏病患者的长期治疗。因此，这两种药物在心脏纤维化治疗方面存在局限性。
研究团队建立了以人多潜能干细胞（iPSCs），组织工程和动物模型为基础的药物筛选平台，并制作了ACTA2报告基因细胞系。随后对5000个化合物进行了高通量筛选，发现青蒿琥酯（ART）为最佳药物。机制研究证明了青蒿琥酯通过靶向MD2发挥抗纤维化和抗肥大作用：
如何筛选候选药物？
在iPSC衍生的心肌细胞（CM）和内皮细胞（EC）中进行反筛选以排除具有潜在心血管毒性的候选物。
筛选平台工作流程
最终ART脱颖而出，成为最佳候选药物，其EC50为2.1mM，并且在高达10 mM的浓度下对iPSC-CM和iPSC-EC没有毒性。
全面评估ART作用效果
进一步，研究团队构建了主动脉缩窄和心肌缺血再灌注的小鼠模型，用以模拟心肌肥厚和心梗后的心脏纤维化。结果显示青蒿琥酯治疗显著减少纤维化沉积，并明显改善了心衰导致的心脏功能障碍。通过单细胞测序结果发现青蒿琥酯不仅抑制了成纤维细胞的细胞，还降低了心肌细胞的肥厚。
研究团队还探索了青蒿琥酯治疗效果背后的分子机制。利用计算机模拟的分子对接和动态模拟，确定了该药物的作用靶点为MD2，从而抑制了MD2/TLR4信号通路，抑制纤维化基因的表达和肌成纤维细胞的转化。
研究团队利用多种临床病理刺激、人类疾病细胞系以及临床前动物模型，较为全面地评估了ART对心脏纤维化的有益效果。青蒿素类药物在全球广泛用于治疗疟疾已久，足以证明其安全性，然而，其用于慢性心脏纤维化治疗的长期安全性还需进一步研究。
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