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在生活中，从简单的磕碰到复杂的手术伤口，再到因年龄增长而导致的肌肉退化，这些常见的组织损伤几乎无法避免。它们的修复速度和效率直接影响到个人的身体状况与整体健康。
在组织损伤修复的过程中，炎症反应起到了至关重要的作用——它不仅是身体对伤害的第一反应，也是启动修复过程的关键。然而，临床研究指出，如果在手术后过早地使用抗炎药物，可能会干扰正常的愈合过程，导致伤口愈合不佳。因此，了解早期炎症如何促进后期的组织重建，对于提高治疗效果和改善患者预后具有极其重要的意义。
今年9月11日，池哲勖研究员、浙江大学医学院附属第二医院住院医师陈晟和良渚实验室/浙江大学医学院博士后杨德航为共同第一作者在顶刊《Nature》发表了题为“Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair”的文章。
该研究发现“超活化”巨噬细胞通过GSDMD释放脂质代谢物11,12-EET，介导了巨噬细胞-干细胞间代谢交流，从而促进组织损伤后修复。
这篇文章由良渚实验室/浙江大学医学院/附属邵逸夫医院王迪教授、浙江大学平台“百人计划”研究员池哲勖担任通讯作者。
作为各种炎症级联反应的关键因子，GSDMD的裂解形成膜孔以启动焦亡，但在巨噬细胞“超活化”的情况下，GSDMD的活化并不会引起焦亡，但关于这种非经典功能是否参与组织再生过程目前尚不清楚。于是研究团队以此为切入点进行探索。
首先，研究团队利用CTX（心脏毒素）诱导的急性肌肉损伤模型揭示了GSDMD通过影响肌肉干细胞（MuSCs）来促进组织损伤后修复。于是通过Cre-LoxP系统构建了髓系细胞Gsdmdfl/fl-Lyz2-cre(Gsdmd CKO)小鼠。结果显示GSDMD敲除小鼠中MuSCs的激活受到阻滞，并且GSDMD在肌肉损伤过程中的促再生作用主要依赖于肌内巨噬细胞群。
髓样GSDMD缺乏会影响组织修复
巨噬细胞中GSDMD缺失会对组织修复造成什么影响呢？
随后研究人员收集了再生早期（第2天）和晚期（第10天）的肌肉组织用于单细胞测序，将MuSCs分为六个连续的状态：静息、早期激活、晚期激活、增殖、Myod1high和终末分化的 Myog high簇。
结果显示与MuSCs静止状态相关的Notch和Wnt信号通路持续激活，而与激活状态相关的PI3K-AKT和FGFR-MAPK信号通路却明显减弱，说明GSDMD是MuSC从静止状态转变为增殖状态所必需的。
骨髓表达GSDMD对MuSC功能至关重要
进一步的，考虑的GSDMD可能具有一定的促进修复功能，研究团队在体外模拟 GSDMD 激活后巨噬细胞的“超活化”状态而不发生裂解性焦亡。取其上清液和体内肌肉间质液进行代谢组学分析，结果发现11,12-EET是GSDMD激活后主动释放的脂质代谢物。
因此，团队从“关键点”11,12-EET入手，通过体内外实验证明，外源补充11,12-EET和其内源性积累都可以促进MuSCs的激活和增殖，从而促进肌肉组织的修复。
那11，12-EET如何通过上调MuSC的成肌能力来促进肌肉再生呢？
研究团队分离了原代MuSC以诱导体外活化和连续增殖。通过分析转录组数据，发现11,12-EET能够直接扩增FGF的信号转导，并且在FGF响应性NIH-3T3细胞中MAPK和PI3K-AKT-mTOR途径的活化增加。
11，12-EET通过增强FGF-FGFR促进MuSC增殖
最后，研究团队着手研究11,12-EET在体内组织修复的能力。
他们将11,12-EET应用到肌肉损伤、角膜损伤和皮肤损伤等模型中，结果显示11,12-EET均表现出一定的促修复功能，并具有使老化肌肉恢复活力的能力。
这篇文章探究了巨噬细胞与干细胞之间的代谢交流，发现了巨噬细胞中GSDMD具有一定的组织损伤修复功能并阐述其机制。此前，我们也分享过巨噬细胞与中性粒细胞之间的互作文章，揭示了这两种免疫细胞在炎症反应中的协同作用。这些发现提示我们，未来的治疗策略或许应更加注重多细胞类型的联合调控，以实现更高效、更精准的治疗效果。
DOI: 10.1038/s41586-024-08022-7
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