迟到18年的诺奖:从长达7年无人问津到开创性发现备受瞩目

学术   2024-10-08 16:01   江西  
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科研工具作图丨实验SCI统计分析国自然

10月7日,瑞典卡罗琳医学院举行的诺贝尔大会宣布,将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家Victor AmbrosGary Ruvkun,以表彰他们在发现微小核糖核酸(miRNA)及其在转录后基因调控中所扮演角色上的杰出贡献。

诺贝尔委员会在公告中表示:“们开创性的发现揭示了一种全新的基因调控原理,这一原理对于多细胞生物,包括人类,是至关重要的。现在我们知道,人类基因组编码了超过一千种微小核糖核酸。他们的惊人发现为基因调控开启了一个全新的维度。微小核糖核酸对于生物体的发育和功能运作具有根本性的重要作用。”





科研巨匠之路





时间回溯至1971年,当18岁的Ambros仅用六个词“I want to be a scientist.”来申请麻省理工学院时,或许他已预见了自己的未来将与科学紧密相连。
最开始,Ambros学习的是天文知识。但在学习过程中,他发现自己在物理和数学方面的能力一般。与此同时,他受到室友的启发毅然决定投入分子生物学的怀抱。随后,在David Baltimore教授(1975年因发现逆转录酶获得诺贝尔生理学或医学奖)的实验室攻读博士学位。
1979年,他加入了H. Robert Horvitz教授(因利用线虫模型揭示器官发育和程序性细胞死亡的基因调控获得2002年诺贝尔生理学或医学奖)位于麻省理工学院的实验室从事博士后相关研究工作。从这时起,Ambros开始专注于研究秀丽隐杆线虫的发育遗传学。

也是在这里,Ambros遇到了未来紧密合作的伙伴——Gary Ruvkun。

在进入实验室之前,Ruvkun曾在本科毕业后休学两年,期间在一家树木种植公司工作并游历了南美洲。正是这段经历让他明确了自己未来的方向。

有一次,在玻利维亚裔美国人的友谊俱乐部里,他偶然发现了一堆《美国科学杂志》。“有时候,我会想念科学,所以我花了一天时间阅读那些杂志,”他回忆道。当他翻阅完这些杂志后,内心感到无比的充实和满足——“哇,这太棒了。我想现在就回去。”

带着这份重新点燃的热情,Ruvkun于1973年前往哈佛大学攻读分子生物学博士学位,主要研究植物。直到1982年,他才加入Ambros所在的实验室,开始了他在microRNA领域的开创性研究。

在Horvitz教授的实验室里,Ambros博士的研究课题是探究名为lin-4的线虫基因在发育过程中的作用。这种突变体最初是在Sydney Brenner教授的实验室中被发现的,携带lin-4突变的线虫始终停留在发育的早期阶段,无法完成成熟发育。在这研究过程中,他还发现了另一个基因lin-14的功能获得性突变导致的表型与lin-4突变体非常相似,故而推测lin-4和lin-14之间可能存在相互作用。但在当时,克隆基因还是一件难事。

此时,Ruvkun博士的加入带来了DNA合成和使用限制性内切酶的技术。最终二人合作共同发表了关于lin-14基因克隆的研究成果。

在完成博士后研究后,Ambros在哈佛大学建立了自己的实验室,克隆了lin-4基因序列,令人惊讶的是,lin-4并不编码蛋白质,而是编码一段22个核苷酸的非编码RNA

而Gary Ruvkun 在他位于哈佛大学医学院/麻省总医院新成立的实验室里确定lin-4通过其3'非翻译区(3’UTR)的多个元素调节lin-14的表达

两人一拍即合再次合作。最后通过比较序列信息,他们确定了短非编码lin-4 RNA与lin-14 3'UTR元素之间的部分序列互补性。这一发现首次揭示了一种全新的调控RNA:microRNA。





从不被认可到领域开创者





1993年,Ambros和Ruvkun在《Cell》杂志上发表了两篇具有里程碑意义的论文,揭示了一种全新的“小反义”lin-4 RNA能够通过直接与lin-14信使RNA结合来调节基因表达。这一发现标志着microRNA的首次被识别,但当时的科学界对此反应冷淡。

起初,他们发现的现象被认为仅仅是秀丽隐杆线虫特有的情况,认同这一研究的人寥寥无几,甚至连Ambros和Ruvkun自己也不确定,这种奇特的调节机制是否仅仅是一种局限于蠕虫的独特现象。

这一境遇持续了7年时间,但两人都未曾放弃继续研究。遗憾的是,期间Ambros在哈佛大学没有拿到终身教职。离开哈佛后,他将实验室搬到了达特茅斯医学院。随后他加入麻省大学医学院,任职至今。

诺贝尔奖获得者戴维·巴尔的摩曾表示,哈佛大学放弃了一位伟大的科学家,“他们失去了一位潜在的诺贝尔奖得主……开创性发现的本质就是事后回想起来才具有开创性。你无法提前知道。

2000年,Ruvkun团队在秀丽隐杆线虫中发现了第二个microRNA——let-7。这一研究打破了沉默局面,更重要的是,研究表明let-7在整个动物界,从人类到昆虫,都是保守的,这就证明了microRNA是一种广泛存在的调控机制

自此,microRNA终于引起了科学界的广泛关注。





一起“陪跑”诺奖的那些年





作为miRNA领域的开创者,Gary Ruvkun和Victor Ambros一直被同行称为“诺奖陪跑人”。2006年,同样是基于对秀丽隐杆线虫基因表达的研究,Andrew Z. Fire和Craig C. Mello因发现RNA干扰(RNAi)现象而获得诺贝尔生理学或医学奖

当时,许多人认为获奖名单上应该加上Ruvkun和Ambros的名字,因为他们发现的microRNA对于转录调节同样重要

到2008年,Ruvkun和Ambros获得拉斯克基础医学研究奖。作为学术界著名的“诺奖风向标”,不少人仍旧下一个诺贝尔奖得主就是他们。

两位科学家在此后共同获得了沃尔夫医学奖、生命科学突破奖和美国畸形儿基金会发育生物学奖。科研工作还在继续,或许,他们也一直在等待一个更好的消息。

昨日结果公布时,全场响起了持久不断的掌声。多位专家表示,“众望所归,实至名归”。

随着时代的发展,越来越多的研究丰富着这一领域。如今,microRNA的研究已经成为一个庞大的领域,PubMed数据库中有超过17万条相关记录。Ambros和Ruvkun的故事激励着新一代的科学家们不断探索未知,勇攀科学高峰。他们的发现不仅改变了我们对生命科学的理解,更为未来的医学进步铺平了道路。
内容来源:
DOI: 10.1038/35040556.
DOI: 10.1016/j.cell.2008.09.006
诺贝尔生理学或医学委员会、丁香园、《中国科学报》等

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