强效降糖、心肾双护、简化治疗，“Treat to Success”切实可行!
作为近年来的新型降糖药，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在本次大会上频频亮相。首先，SGLT2i不负众望，成功被纳入《中国糖尿病防治指南（2024版）》（以下简称“《2024版指南》”），成为2型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）/ASCVD高危状态、慢性肾脏病（CKD）、心力衰竭（HF）患者的一线推荐。其次，大会特别设置多个专题板块，不仅围绕SGLT-2i多重器官保护的新机制、改善心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）的新证据、心血管保护作用的新研究进行了分享，更对SGLT2i与二甲双胍联合治疗在实现“Treat to Success”※策略过程中的价值展开深入探讨。那么，在此背景下，SGLT2i到底有何作为呢？快跟随本文一探究竟。
※：Treat to Success：通过早期/起始联合治疗达到血糖长期稳定控制，心肾并发症综合管理，和更好的治疗依从性，从而最大程度的减缓或阻止疾病进展，减少微血管和大血管并发症及其相关危险因素，助力糖尿病治疗赢在起点[1,2]。
SGLT-2i成“Treat to Success”优选药物
T2DM作为糖尿病的主要类型，可引发各种并发症。其中，心血管疾病（CVD）是T2DM患者死亡的首要原因，而合并CKD则显著增加T2DM患者的死亡风险[3]。此外，T2DM患者常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变的重要危险因素[3]。因此，对T2DM合并CVD或CKD、心血管危险因素患者的管理一直是T2DM治疗领域关注的焦点[3]。
此次CDS大会上，披露了SGLT2i心血管保护作用的基因组学研究。中国科学院生物物理研究所周凯欣教授入选大会的一项摘要提到，葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）在SGLT2i心血管保护作用中发挥重要作用，抑制GLUT9，SGLT2i可以实现更好的心血管保护作用。同时，与血糖调控相关的不同代谢通路的多基因评分（pPS）也影响SGLT2i的心血管保护作用，该影响独立于己知的药物临床益处且不由单个位点驱动，提示还有复杂的未知机制参与到SGLT2i的心血管保护作用※。
另外，还有SGLT2i多重器官保护的新机制研究。天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授入选大会的一项摘要指出，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗的基础上，相较于安慰剂，达格列净治疗24周显著降低CKD患者尿白蛋白/肌酐，无论基线肾功能是否正常，达格列净均显示了一致的肾脏获益。恩格列净可通过AMPK/AKUCREB信号通路，上调肾脏尿酸转运体ABCG2的表达，促进尿酸排泌，降低T2DM合并高尿酸血症小鼠的尿酸※。
※：来自2024年CDS会议学术报告
➤ 达格列净临床III期研究[4]显示，达格列净治疗1周即降低空腹血糖（FPG）1.5mmol/L，12周降低HbA1c约1.5%，至治疗24周，相较安慰剂组，达格列净5和10mg组HbA1c分别下降为0.75%和0.82%（P均<0.0001）。
➤ 恩格列净III期试验[5]中，与安慰剂相比，第24周时恩格列净10和25mg组HbA1c相比基线降低0.74%和0.85%（P均<0.0001），西格列汀组HbA1c相比基线降低0.73%（P<0.0001）。
➤卡格列净III期试验[6]中，在第26周，100和300mg卡格列净组的HbA1c较基线降低0.77%和1.03%（P<0.001）。
除良好降糖作用外，SGLT-2i还具有直接的心脏和肾脏保护作用[2]:
基于SGLT-2i的循证积累，其在各大指南中的推荐地位不断提升。2023国家标准化代谢性疾病管理中心（MMC）代谢病管理指南推荐，合并ASCVD或有高危因素、合并HF的T2DM患者，应起始并全程使用SGLT2i；合并CKD的T2DM患者，无论血糖情况或是否使用二甲双胍，只要估算肾小球滤过率（eGFR）≥30ml·min-1·（1.73m2）-1，推荐首选肾脏获益明确的SGLT2i[12]。
在本次大会上，南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授分享了《中国糖尿病防治指南》2024版的更新内容。新版指南中提到，伴ASCVD或其高危状态的T2DM患者，首选有ASCVD获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）或SGLT2i。T2DM患者合并HF者降糖药首选SGLT2i；伴CKD的T2DM患者，首选有CKD获益证据的SGLT2i。
复方制剂助力“Treat to Success”落地临床
本次会议上，陈莉明教授在“Treat to Success--关注早期联合治疗”专题会上对《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》进行解读，指出为实现追求治疗成功策略，学界倡导通过更积极的联合治疗方案，减缓或阻止T2DM进展和远期并发症的发生发展[2]。而SGLT2i联合二甲双胍，可针对T2DM不同的病理生理缺陷，发挥机制互补、协同增效的降糖作用，更有助于维持血糖控制，同时还可以带来多重代谢获益，延缓疾病进展，改善T2DM临床结局，目前已成为国内外指南推荐的“双一线”联合治疗方案[2]。
在“Treat to Success”策略中，除了强调“联合治疗”，还特别强调了两点内容：
1）联合治疗的时机——起始/早期：UKPDS研究证实，早期严格血糖控制可降低大血管和微血管并发症风险[13-16]。美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发表的2022年共识报告指出，对于确诊时HbA1c水平高于血糖控制目标值1.5%（通常为HbA1c>8.5%）的患者、40岁以下的患者（不论HbA1c水平如何）、以及需要心肾保护的患者，都推荐考虑起始联合治疗[17]。2024版美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》[18]也指出，成人T2DM患者在治疗开始时就可以考虑早期联合治疗，以缩短达到个体化治疗目标的时间（证据等级：A）。
2）简化治疗方案，提高治疗依从性：T2DM患者往往因合并多种共患疾病，需要每日服用多种药物，导致漏服药物概率增加或依从性变差，而漏服降糖药物是影响血糖达标的重要原因之一[19]。基于此，临床应简化治疗方案，提高治疗依从性。《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》[2]推荐选择SGLT2i/二甲双胍复方制剂，并明确指出，SGLT2i/二甲双胍复方制剂可覆盖多重病理生理机制和多个靶点，具备两种药物的治疗优势，同时可简化治疗方案，提高治疗依从性，助力“Treat to Success”策略更好的实现，为患者带来更好的治疗满意度及临床结局。
审批编码：CN-147898 过期日期：2025-5-22
[1]梁蝶霏,李焱.药品评价,2016,13(21):18-21.
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[13]UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet,1998,352(9131):837-853.
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[18]ADA. Diabetes Care, 2024, 47(Suppl 1):S1-S321.
[19]《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》编写组. 中华糖尿病杂志,2022,14(12):1380-1386.
