整理：YL
2024年11月13-16日，中华医学会糖尿病学分会第二十六次学术会议在南京举行。中南大学湘雅二医院代谢内分泌科周智广教授会上为我们分享了“1型糖尿病亚临床期的筛查与监测”，详细讲述了1型糖尿病（T1DM）的流行病学特征、早期筛查的重要性及管理方法，以期为临床实践提供指导。周智广教授指出目前T1DM全球患病率呈现持续上升趋势，这一现象在发达国家和中国均有所体现。预计到2040年，全球患病率增长60%-107%，患者数将达1350万-1740万[1]。另外，因没有早筛早治导致T1DM患者合并糖尿病酮症酸中毒（DKA）比例高。DKA常作为首发症状，但并非所有患者均以DKA起病。过去，若患者未出现DKA，其是否患有T1DM常受到质疑，但现代观点认为，应尽量减少DKA起病的情况，这一点在最新的共识中得到了强调。由中南大学湘雅二医院牵头的一项覆盖中国7个行政区域，涵盖所有年龄段，针对T1DM患者的CD1S研究结果显示[2]，中国新诊断T1DM患者合并DKA发生比例很高，10岁以下DKA起病的比例达到51.1%，而没有早筛早诊是DKA高发的重要原因。图1 新诊断T1DM患者（n=1791）DKA年龄相关性患病率
早筛早诊方面，我国2021年版的指南[3]增添了T1DM分期，首次提出了亚临床T1DM的概念。基于新的分期分类系统，使防治前移成为可能。指南提出T1DM的病程可分为亚临床期和临床期两个阶段。亚临床期进一步细分为1期和2期：
[自2024年10月1日起，世界卫生组织（WHO）的国际疾病分类（ICD-10）已将此类数据纳入，美国亦已采纳，为临床数据库分析提供了依据]图2 中国2021年版指南首次提出亚临床期T1DM亚临床期是干预的关键窗口期，此时患者尚未发展为临床糖尿病，通过预防性教育和干预，都有可能改变疾病进程。国际上已开展多项针对高危人群的筛查研究，包括亲属筛查。这些研究不仅证实了筛查的重要性，还区分了高危与非高危个体。德国学者的研究结果进一步支持了早期筛查和监测能显著降低DKA的发生率，减少胰岛素用量，缩短住院时间，并保护胰岛功能，从而改善预后。美国T1DM血糖控制与并发症的关系研究（DCCT）也证实了保护胰岛功能对患者未来益处的重要性。
国外的学者已针对新型免疫疗法进行了多项试验，特别是CD3单抗Teplizumab（于2022年11月17日获得美国FDA批准，用于延缓2期T1DM患者发展为临床糖尿病）。该药物的早期试验结果在2019年公布，随后的随访研究显示，平均延迟临床糖尿病发生近3年，最长者已达到8.5年的延缓效果。这一成果也受到我国同行的高度关注，并已今年6月在海南博鳌先行先试投入使用，目前已进入国家药品监督管理局（CDE）的快速审批通道。
- 对遗传易感个体进行胰岛自身抗体定期检测，能够在自身免疫启动之初发现疾病高危者。
- 对存在胰岛自身免疫的个体进行血糖监测，能够及时发现血糖异常。
- 可通过检测IAA、GADA、IA-2A或ZnT8A等四种胰岛自身抗体来筛查症状前T1DM。
- 具有多种自身抗体是临床糖尿病的危险因素，可通过血糖测试进一步预测发病风险。
- 对于症状前T1DM患者，可每3-6个月使用糖化血红蛋白（HbA1c）、或使用75g口服糖耐量试验（OGTT）监测疾病进展。
3、JDRF牵头发布2024版T1DM监测共识指南：从2024年10月1日起，3种新的ICD-10编码将用于E10-A分类下的早期T1DM：E10-A0用于非特定的症状前T1DM，E10-A1用于1期，E10-A2用于2期。这确实是临床范式的改变，使我们可以将很早识别的患者纳入标准化分类。周智广教授提到，基于以上背景，参考国内外指南和进展，我国新发布了《中国1型糖尿病高危人群筛查、监测与管理专家共识（2024版）》，旨在推动中国T1DM高危人群筛查、监测流程标准化，提升T1DM早期防治水平。
1、降低DKA发生率，延缓慢性并发症：通过早期识别和干预，减少DKA的发生，并延缓糖尿病引起的慢性并发症。2、早期干预：对于识别出的高危或亚临床期T1DM个体，可以进行早期干预，包括使用已经获批的治疗方法或参与新的临床试验。3、早期管理：对这些个体进行早期管理，包括血糖控制、糖尿病自我管理技能的培训以及心理调整，以帮助他们更好地应对疾病。4、降低住院率、死亡率，减轻疾病负担：通过上述措施，旨在降低因T1DM导致的住院率和死亡，减轻疾病对患者及其家庭的负担。5、建立T1DM自然队列，开展科学研究：通过建立T1DM患者的自然队列，进行科学研究，以更好地理解疾病的发展过程，寻找更有效的治疗方法。
- T1DM高危人群（一级亲属）：建议对T1DM一级亲属（1-45岁）进行筛查，包括经典T1DM和成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）一级亲属。
- T1DM高危人群（携带易感基因者）：建议对携带高危HLA易感基因或GRS（遗传风险评分）高风险评分的普通人群及少数自身免疫性疾病患者进行筛查。
IAb是目前应用最广泛、最有效的T1DM筛查指标。IAb出现的时间和顺序具有异质性。IAb阳性抗体的个数和种类对于疾病进展具有不同的预测价值。IAb检测方法对结果准确性至关重要。推荐的“金标准”是放射配体法，或者采用通过胰岛自身抗体检测标准化计划评估或与放射配体法比对后所确认的化学发光法等。推荐对4种主要的IAb进行筛查，包括谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）和锌转运体8抗体（ZnT8A）。这些抗体的检测可以联合用于筛查T1DM，但ICA不推荐作为常规筛查。对于首次抗体筛查呈阳性者，建议在3个月内复核抗体阳性状态。如果2次及以上结果阳性，则可确定。对于IAb（胰岛自身抗体）筛查阳性者，推荐进行血糖指标检测，以判定T1DM分期并更好地预测患病风险。具体的糖代谢指标：- OGTT：对于伴多个抗体阳性的个体，OGTT结果是判断T1DM分期的金标准，并可帮助预测T1DM进展。标准OGTT方法较繁琐，可考虑进行仅检查空腹及2h葡萄糖的简化OGTT。
- HbA1c：可作为T1DM进展风险的预测指标，其升高可在症状性T1DM发生前数月至数年出现，纵向变化预测疾病进展效能与OGTT相似。
- 随机血糖（RBS）：RBS的预测效能与OGTT 2h血糖值相似，特异度较高（94%），但敏感度较低（21%）。
- 自我血糖监测（SMBG）：能反映即刻血糖结果，可居家监测。监测最佳时间点和频率尚未确定。
- 持续葡萄糖监测（CGM）：可提供连续的全天血糖信息，发现不易被传统监测方法检测到的高血糖和低血糖，但敏感度未达到OGTT水平，仅可用来协助预测或评估T1DM风险，不能用于T1DM诊断及分期。
延展阅读：T1DM误诊为T2DM，如何早期监测早期区分？（扫码学习）![]()
建议根据不同人群的疾病阶段和临床特征制定个体化的监测策略。不同高危人群的监测推荐意见，主要分为三个部分：单个胰岛自身抗体阳性、多个胰岛自身抗体阳性和胰岛自身抗体阴性。
- 血糖正常：建议监测IAb、HbA1c、随机或空腹血糖。<3岁：每6个月1次，持续3年，此后每年1次。≥3岁：每年1次。
- 血糖异常：建议每3个月监测1次HbA1c、随机或空腹血糖。<3岁：每半年监测1次IAb，持续3年，此后每年1次。≥3岁：每年检测1次IAb。
- 血糖正常：<35岁建议每年监测1次HbA1c、随机或空腹血糖、IAb。如不伴有T1DM一级亲属、遗传风险较高或应激性高血糖病史等危险因素，至≥35岁时可调整为每年1次。
- 血糖异常：建议每半年监测1次HbA1c和OGTT，每年监测1次IAb。
建议进行OGTT检查以明确诊断。若无法进行，可通过检测餐后2小时的毛细血管血糖来协助评估：- T1DM 1期儿童：<3岁每3个月监测1次HbA1c、随机或空腹血糖。3-9岁每6个月监测1次。≥9岁每年监测1次。
- T1DM 2期儿童：建议每3个月监测1次HbA1c、随机或空腹血糖，每半年检测OGTT。
- T1DM 1期成人：建议每年监测1次HbA1c、随机或空腹血糖、IAb。可根据个体风险评估调整监测频率。如果血糖正常持续时间超过5年，可调整为每2年监测1次。
- T1DM 2期成人：建议每6个月监测1次HbA1c、随机或空腹血糖、OGTT。可考虑结合盲法CGM或较频繁的SMBG。
- 血糖正常：建议监测IAb、HbA1c、随机或空腹血糖。<3岁每年监测1次。≥3岁每2年监测1次。
- 血糖异常：建议每半年监测HbA1c和OGTT，并每年复查IAb。
- 血糖正常：建议监测IAb、HbA1c、随机或空腹血糖。每3年监测1次。
- 血糖异常：建议每半年监测HbA1c和OGTT，并每年复查IAb。
监测方法虽有经验可循，但在我国的实践尚不充分。借鉴国际指南和经验，我国也制定了个体化的监测策略。中南大学湘雅二医院自本世纪初以来，已开展相关筛查工作，并在2022年12月建立了T1DM预防门诊，旨在早期筛查和改善患者预后。通过这些努力，希望从被动治疗转变为主动筛查，为患者提供更多的治疗时间和希望。
参考文献：
[1] Guo SJ, Shao H. Growing global burden of type 1 diabetes needs multitiered precision public health interventions. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Oct;10(10):688-689.[2] Deng C, Xie Y, Li J, Jiang H, Zhou Z; CD1S Study Group. Care, control and complications of hospitalised patients with type 1 diabetes in China: A nationwide-based registry study. Diabetes Metab Res Rev. 2024 Mar;40(3):e3796.[3] 中国医师协会内分泌代谢科医师分会. 成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华医学杂志，2021, 101(38): 3077-3091. DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20210629-01463.[4] Maahs DM, West NA, Epidemiology of type 1 diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Sep;39(3):481-97. doi: 10.1016/j.ecl.2010.05.011.
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●中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 教授、一级主任医师、博导，“湘雅名医”
●国家代谢性疾病临床医学研究中心主任
●糖尿病免疫学教育部重点实验室主任
●糖尿病细胞治疗湖南省工程研究中心主任
●中国医师协会内分泌代谢科医师分会名誉会长
●国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会主任委员
●湖南省医学会副会长、湖南省内分泌专业委员会主委
●《中国医师杂志》主编，Front Immunol副主编
●主持国家科技支撑计划、重点研发计划、国自国合重点等项目50余项
●培养毕业研究生186名（博士94名）
●获国家科技进步奖3项（排名第1、4、7），发表SCI论文300余篇
●获中国青年科技奖、卫生部有突出贡献中青年专家、全国优秀科技工作者等
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