在2024年欧洲肥胖大会（ECO 2024）上，来自Maastricht University Medical Centre 的生理学教授Gijs Goossens，介绍了不同性别脂肪组织、骨骼肌、肝脏的表型差异，并简述了这些差异对心血管代谢的影响及机制。Goossens教授首先回顾了体脂与代谢的3个关键要素：
1、体脂含量：体脂含量是个重要的代谢指标，但与代谢异常并非完全线性相关。
2、体脂分布：苹果型身材（腹部脂肪堆积为主）相较于梨形身材（臀股部脂肪堆积为主）增加2型糖尿病、心血管疾病等疾病风险。
3、脂肪细胞功能：异常的脂肪组织功能，例如脂肪细胞体积增加、炎症介质增加、脂肪细胞脂质储存能力下降等，会造成胰岛素敏感性降低，进一步加重代谢问题。
尽管许多心血管代谢疾病的风险计算模型都将性别作为变量纳入，且发现绝经前女性相对于年龄和BMI匹配的男性，空腹血糖受损和2型糖尿病的患病率较低，胰岛素敏感性更高，具有更健康的血脂谱，但目前预防和治疗肥胖相关的心血管代谢疾病的策略没有考虑到性别差异。基于此，Goossens教授介绍了男性和女性在脂肪组织和骨骼肌、肝脏代谢中的差异，期待未来可以制定有性别针对性的策略，更有效地防治心血管代谢疾病。
1. 体脂分布差异：与相同BMI的男性相比，绝经前女性的体脂率更高，且脂肪组织更多分布于臀股部皮下。相较于腹部皮下脂肪，臀股部脂肪细胞脂质周转慢、甘油三酯半衰期更长、对肾上腺素诱导的脂质分解不敏感（图1）1。![]()
图1 不同部位脂肪组织之间的功能差异
腹部皮下组织和内脏组织是膳食来源脂肪的即刻脂肪储库，脂质周转高，对肾上腺素刺激敏感，体重增加时主要表现为脂肪组织体积增大；臀股部皮下脂肪组织直接吸收膳食来源脂肪较少，脂质周转较慢，对肾上腺素刺激不敏感2. 脂肪组织细胞表型差异：脂肪组织体积可以通过两种方式增加，即脂肪组织肥大（脂肪细胞体积增大）或脂肪组织增生（脂肪细胞数目增加）；脂肪细胞的形成与凋亡/坏死之间的平衡决定了脂肪细胞的数量，脂肪细胞脂质储存和分解决定了脂肪细胞的体积2。研究显示，在非肥胖人群中，相较于年龄、BMI匹配、腹部皮下脂肪重量相同的男性，女性脂肪细胞数量更多，体积更小；但这种现象在肥胖人群未发现3。此外，随着体脂率增加，男性臀股部脂肪细胞体积增加比女性更显著4。这表明，体重增加时，女性主要以脂肪组织增生为主。![]()
3. 脂肪组织发育差异：性激素对脂肪组织的发育有影响，多项研究证实雌激素能够刺激皮下前脂肪细胞增殖，与此相对应，亦有研究证实激活腹部皮下组织干细胞的雌激素受体可以减少过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(PPAR-γ)的招募，从而抑制脂质合成相关蛋白的表达5。4. 脂肪组织代谢差异：女性脂肪组织具有更高的脂质缓冲能力：- 餐后女性股部脂肪组织的血流量增加比男性更多，脂肪组织从血液循环中摄取的脂质更多6；
- 在禁食状态下，女性肥胖患者的臀股部皮下脂肪细胞脂蛋白脂肪酶（LPL）活性比男性肥胖患者更高，这意味着女性分解内源性甘油三酯的能力更强7；
- β -肾上腺素能刺激期间，女性上半身脂肪组织的脂肪分解更明显8。更高的脂质缓冲能力有助于降低女性餐后甘油三酯浓度，使血管和其他组织在女性体内暴露于较低的脂质浓度，从而降低绝经前女性的心血管代谢疾病风险。
5. 脂肪组织内分泌功能差异：女性脂肪组织中的炎症反应相对较低9。此外，独立于BMI，女性脂肪细胞分泌的脂联素（具有心脏保护作用的脂肪因子）水平更高10。独立于肥胖程度，女性脂肪细胞分泌的瘦素水平高于男性11。雌激素以性别特异性的方式在女性增加脂肪细胞的瘦素分泌，而雄激素减少瘦素的分泌12。1. 骨骼肌：女性骨骼肌肌细胞内脂质（IMCL）含更高，股部肌肉餐后6小时内摄取甘油三酯的能力更强，餐后血浆甘油三酯浓度波动更平缓13。尽管IMCL更高，但女性骨骼肌中与胰岛素敏感性有关的有毒脂质中间产物神经酰胺和二酰甘油的浓度与男性没有差异14。女性骨骼肌内脂肪氧化能力也更强，这是可能是由于女性骨骼肌中I型纤维（拥有更丰富的血管供应、较高的氧化能力）比例更高有关。
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2. 肝脏：男性腹部脂肪沉积更多表现为肝脏脂肪异位沉积，现有证据表明，男性患肝脏脂肪变性的风险更高，肝脏胰岛素敏感性较低。进食后，一方面膳食中的甘油三酯通过乳糜微粒进入肝脏，在肝脏重组为极低密度脂蛋白（VLDL）进入循环；另外一方面葡萄糖代谢中间产物柠檬酸也可以通过脂质从头合成（De novo）途径最终合成甘油三酯，在肝脏与胆固醇和Apo B-100等组装为VLDL进入循环。与年龄、BMI、肝脏脂肪含量相匹配的女性相比，进食后男性VLDL中甘油三酯更多来源于De novo途径，这个差异是由于男性肝脏中乙酰辅酶A羧化酶活性（ACC，De novo途径限速酶）更高造成的；此外餐后女 性膳食中脂质氧化也更高，这均意味着男性的肝脏更容易累积更多的脂质15。![]()
总结而言，肥胖者通常伴随着更多的脂质溢出到循环系统中，导致异位脂肪沉积，从而导致胰岛素抵抗和慢性心血管代谢疾病的发生和发展。绝经前肥胖女性在身体脂肪分布、异位脂肪沉积和胰岛素敏感性等方面与男性之间存在性别差异，肥胖女性在预防心血管代谢并发症方面受到相对保护。图 5 脂肪组织性别差异可能是女性心血管疾病风险降低的基础1️⃣ 在人群层面，体质指数和体脂分布是衡量心血管代谢健康的重要指标；2️⃣ 在个体层面，脂肪组织功能障碍是导致胰岛素抵抗和心血管代谢疾病的关键因素;3️⃣ 在进行体重干预，例如饮食、运动、药物时，还需要考虑性别差异。
*仅供医疗卫生专业人士参考
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1. Goossens, G. H., et al. Nat Rev Endocrinol 17, 47–66 (2021).2. Ye, J., et al.Cell Regen 12, 13 (2023).3. Andersson, D. P., et al. Int J Obes 41, 1564–1569 (2017).4. Tchoukalova, Y. D., et al.The American Journal of Clinical Nutrition 87, 56–63 (2008).5. Ihunnah, C. A., et al. Molecular and Cellular Biology 34, 1682–1694 (2014).6. Romanski, S. A., et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 279, E455–E462 (2000).7. Votruba, S. B., et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 292, E1823–E1828 (2007).8. Wahrenberg, H., et al. J. Clin. Invest. 84, 458–467 (1989).
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