免疫肿瘤学基础：PD-1抑制剂在黑色素瘤的应用
文摘
2024-08-19 17:22
北京
恶性黑色素瘤
恶性黑色素瘤是由产生色素的黑色素细胞的恶性转化引起的，可以在不同组织中形成不同亚型的肿瘤。皮肤黑色素瘤是最常见的类型，主要由紫外线暴露引起，其他亚型包括粘膜和葡萄膜黑色素瘤。遗传突变，如NRAS和BRAF突变，驱动了肿瘤的发生和发展。针对黑色素瘤的CD8+ T细胞反应
黑色素瘤是一种高度免疫原性肿瘤，许多患者在治疗前就已自发产生抗肿瘤CD8+ T细胞反应。这些T细胞识别特定的抗原肽-HLA I类复合物，通过释放胞毒性颗粒和干扰素-γ（IFNγ）来杀死肿瘤细胞。T细胞活化的检查点控制
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PD-1（程序性死亡受体1）是CD8+ T细胞上的抑制性共受体，通过与PD-L1（程序性死亡配体1）结合来抑制T细胞的效应功能。肿瘤细胞表达PD-L1，通过这种机制削弱了T细胞的活性，从而逃避免疫攻击。检查点阻断疗法
在2011年，首个CTLA-4检查点阻断抗体Ipilimumab被批准用于治疗晚期黑色素瘤。随后，PD-1检查点阻断抗体如Nivolumab和Pembrolizumab也被批准用于治疗不可切除和转移性黑色素瘤。这些疗法相比传统化疗显示出更高的持久反应率和更低的副作用。获批的抗PD-1抗体
Nivolumab和Pembrolizumab均被批准用于治疗晚期黑色素瘤，两者在大规模临床试验中均显示了显著的疗效和较低的严重不良反应率。抗PD-1/抗CTLA-4联合疗法
由于PD-1和CTLA-4受体分别与不同的配体结合，联合使用这两种检查点阻断抗体显示出协同或叠加的治疗效果。例如，在CheckMate-067试验中，Nivolumab和Ipilimumab联合治疗显示出更高的无进展生存期和客观反应率。抗PD-1疗法相关的生物标志物
尽管PD-L1表达水平与PD-1阻断疗法的反应率之间有一定关联，但目前还没有确定明确的生物标志物。研究表明，肿瘤突变负荷可能与治疗反应相关。抵抗机制
抵抗PD-1检查点阻断疗法的机制复杂，包括肿瘤固有的和外在的因素。例如，肿瘤细胞可能通过突变逃避T细胞攻击或通过下调抗原呈递机制来抵抗治疗。![]()
Oncoimmunology: A Practical Guide for Cancer Immunotherapy
