肿瘤缺氧自1955年由Thomlinson和Gray发现以来一直是肿瘤学家的关注重点。他们的研究发现，人类肺癌患者的肿瘤对放射治疗具有抗性，并在组织学分析中显示出氧分布不均匀。1977年，Reinhold等人进一步研究得出包围肿瘤的血管结构紊乱，从而导致氧水平波动。目前我们知道，缺氧的肿瘤微环境（TME）具有遗传不稳定性，并经历持续的代谢重塑。这种缺氧环境触发TME中的细胞释放促炎症的三磷酸腺苷（ATP），随后被外核苷酸酶（CD39和CD73）去磷酸化为免疫抑制的腺苷。Geoffrey Burnstock的研究表明，细胞外ATP和腺苷能够以自分泌/旁分泌方式与细胞膜上的嘌呤受体结合。细胞外ATP和腺苷在癌症中的作用
氧气是调节细胞代谢和维持正常组织稳态的重要微环境因子。氧气从血管扩散到组织中的距离以及这些血管的接近程度决定了组织的氧合水平。通常，氧气的扩散限制约为100-200微米，超出这个半径的组织被归类为缺氧。在实体肿瘤中，肿瘤血管的结构不良以及转化细胞的不受控制的增殖通常导致氧气供应不均。因此，大多数实体肿瘤中存在急性或慢性的缺氧区域。例如，在鳞状细胞癌患者中，多达30%的肿瘤质量被确定为缺氧。肿瘤通过启动一系列有利于肿瘤细胞血管生成、侵袭和代谢重编程的反应机制来适应缺氧。![]()
嘌呤受体在免疫和癌症中的作用
ATP和腺苷的生物作用依赖于在肿瘤和浸润的免疫和非免疫细胞上广泛表达的嘌呤受体的激活。ATP与P2受体结合，而腺苷与P1受体结合。P2受体可进一步分为七种P2X（P2X1-P2X7）和八种P2Y（P2Y1-2, P2Y4, P2Y6, P2Y11-14）受体亚型。P1受体包括四种G蛋白偶联受体（GPCR），即A1R、A2AR、A2BR和A3R。CD39和CD73的协同作用构成了TME中细胞外腺苷的主要来源。![]()
对肿瘤细胞的影响
高浓度的ATP会直接影响肿瘤发展过程中P2受体的表达和功能。通常，肿瘤细胞上P2X受体的表达与抗肿瘤功能有关。然而，P2X7受体对肿瘤细胞的生长和存活具有相反的作用。例如，激活P2X7受体促进了PC9肺癌和T47D乳腺癌细胞的迁移，敲低这些细胞中的P2X7受体逆转了它们的迁移能力。相反，外源性ATP添加到P2X7受体过表达的急性髓性白血病（AML）细胞中抑制了其表达，导致细胞周期基因、迁移和粘附分子的抑制。同样，在B16F10黑色素瘤细胞上激活P2X7受体导致这些细胞的增殖和存活减少。对免疫细胞的影响
P2X受体介导钠、钾和钙离子穿过质膜的运输，因此最初认为这些受体不参与抗肿瘤免疫调节。然而，尽管P2X受体和P2Y受体几乎同时被识别，但P2X受体在免疫调节中的作用才刚刚显现出来。P2Y受体是G蛋白偶联受体，对ATP/ADP或尿苷5'-磷酸（UTP）有反应，影响（cAMP）的激活，可能具有促炎或抗炎功能。与P2X受体类似，P2Y受体也在小鼠和人类免疫细胞中表达，其中P2Y6受体的研究最为彻底。嘌呤信号在癌症中的临床前证据
考虑到TME内细胞外ATP的极高浓度以及肿瘤和免疫细胞上P2受体的高表达，嘌呤途径在直接调节肿瘤生长和抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。P2X7受体在癌症生长中的直接和相反作用尤为显著。研究表明，直接在肿瘤细胞上作用的P2X7受体能促进其生长，而在树突状细胞、巨噬细胞和T细胞上的同一作用能激活强大的抗肿瘤反应。组合疗法
临床数据和小鼠肿瘤模型的预临床研究结果表明，肿瘤中存在多种免疫抑制途径，并且它们的共同靶向能增加宿主抗肿瘤免疫的效力。嘌呤途径在促进癌症生长和转移中的新兴作用使其成为癌症免疫治疗的一个有吸引力的新靶点。Oncoimmunology: A Practical Guide for Cancer Immunotherapy
