在免疫监视理论复兴之前，癌症通常被视为一种细胞自主性疾病，仅由恶性细胞的遗传和表观遗传改变引起。治疗干预旨在利用癌细胞的内在弱点（使其特别容易受到抗增殖和细胞毒性攻击），或靶向特异性激活的通路。基于这一范式，开发了细胞毒性和靶向治疗。直到2004年，我们在一个简单的实验中发现，化疗的有效性取决于细胞免疫反应。这一发现促使我们提出了“免疫原性细胞死亡”（ICD）的概念，这是一种可以刺激抗癌免疫监视的新型凋亡方式 。Annexin A1
Annexin A1（ANXA1）是一种相对丰富且广泛表达的细胞质蛋白，在癌细胞对化疗药物（如蒽环类药物或奥沙利铂）的反应中释放。ANXA1可通过与其受体FPR1的相互作用，指导树突状细胞向死亡癌细胞的迁移，从而促进肿瘤抗原的摄取和T细胞的激活。这一过程在小鼠模型和人类癌症患者中均得到了验证，突显了ANXA1在化疗触发的癌细胞与免疫系统对话中的重要性 。![]()
ATP
在体外化疗处理中，癌细胞会释放ATP到培养上清液中，这一过程依赖于溶酶体分泌机制和预死亡自噬反应。ATP通过与嘌呤能受体（如P2Y2和P2X7）的相互作用，招募和激活树突状细胞，进而触发抗癌免疫反应。缺乏自噬或过表达ATP降解酶（如CD39）的癌细胞无法有效地进行ICD，导致化疗效果减弱 。![]()
Calreticulin
Calreticulin（CALR）是内质网中最丰富的蛋白质之一。在ICD过程中，部分CALR转移到细胞膜表面，充当“吃我”信号，促进树突状细胞摄取肿瘤抗原。这一过程依赖于ER应激反应和一系列分子机制，如eIF2α磷酸化和caspase激活。抑制这些关键分子可以消除ICD，表明CALR在ICD中的重要性 。![]()
HMGB1
高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是最丰富的非组蛋白染色质结合蛋白。通常情况下，HMGB1只存在于细胞核中，但在组蛋白去乙酰化酶抑制后，HMGB1可以转移到细胞质。此外，HMGB1通常从经历坏死性凋亡或次级坏死的细胞中释放出来。研究表明，化疗药物如蒽环类药物可以在体内诱导癌细胞释放HMGB1。缺乏HMGB1的癌细胞不能经历免疫原性细胞死亡（ICD），因此对化疗产生抗性。中和HMGB1的抗体也可以在体内削弱ICD诱导的抗癌免疫反应，从而削弱肿瘤生长抑制。
一旦HMGB1存在于细胞外空间，它可以与多种因素相互作用，包括核酸和细菌多糖。HMGB1还可以结合到多种受体上，如在树突状细胞上表达的Toll样受体4（TLR4），刺激树突状细胞成熟和抗原呈递。敲除TLR4或其适配器MYD88可以消除ICD的感知并削弱化疗药物的肿瘤生长抑制效果。
在人类乳腺癌中，HMGB1表达减少与疾病进展和肿瘤大小增加相关。HMGB1表达减少是一种负面预后特征，常伴随更少的CD8+细胞毒性T淋巴细胞浸润和更多的免疫抑制性调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的存在。此外，在乳腺癌和结直肠癌中，TLR4的功能缺失等位基因会影响患者预后，进一步强调了HMGB1/TLR4相互作用对癌症患者命运的重要性。![]()
I型干扰素和趋化因子
在化疗药物的作用下，肿瘤细胞释放核酸（包括DNA和双链RNA），激活细胞内或细胞外的异位分子传感器，如Toll样受体3（TLR3）和GAS/STING通路。对这些刺激反应，癌细胞转录激活一种或多种I型干扰素基因，分泌相应的基因产物，刺激其I型干扰素受体（IFNAR），引发多重I型干扰素反应，包括多种抗病毒和免疫刺激基因产物的激活。典型的抗病毒基因产物是抗流感病毒抵抗蛋白1（MX1），而著名的免疫刺激基因产物是C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10），后者作用于C-X-C基序趋化因子受体3（CXCR3）以吸引T淋巴细胞进入肿瘤床。
缺乏TLR3、IFNAR或CXCL10的癌细胞无法在化疗后引发抗癌免疫反应，因此对治疗产生抗性。局部注射重组I型干扰素和CXCL10可以克服这一缺陷，进一步强调了I型干扰素反应对小鼠肿瘤模型治疗效果的重要性。在乳腺癌患者中，化疗后MX1表达增加，IFNAR信号传导缺失与预后不良相关。![]()
总结
在免疫原性化疗的背景下，有多种危险信号分子（DAMPs），如ANXA1、ATP、CALR、HMGB1和I型干扰素，作为辅助信号发挥作用。这些DAMPs的作用并不是冗余的，即每个DAMP都是必要的，缺少任何一个DAMP或其受体都会削弱免疫监视。这种机制可能通过减少在正常组织中不必要的自身炎症和自身免疫反应的概率来解释。此外，通过在体外测量已知的DAMPs，可以筛选出具有ICD诱导潜力的抗癌药物。这种方法在选择成功的抗癌药物方面可能更有用，但需要在免疫健全的动物模型中进行额外的体内实验。
通过进一步的研究，识别和理解这些DAMPs的确切顺序和强度可以帮助设计更有效的抗癌治疗策略。这不仅能提高现有化疗药物的效果，还能开发新的治疗方法，改善癌症患者的预后。
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Oncoimmunology: A Practical Guide for Cancer Immunotherapy
