自从发现由MHC呈现的蛋白片段（肽）作为T细胞识别的抗原基础以来，肽作为诱导治疗性T细胞反应的平台引起了广泛的关注。CD8+细胞毒性T淋巴细胞（Tc）识别由MHC I类分子呈现的8-11个氨基酸长的短肽。CD4+ T辅助细胞（Th）识别由MHC II类分子呈现的12-15个氨基酸长的肽。T细胞只能在抗原片段（表位）通过HLA分子呈现于细胞表面时识别它们，这使得T细胞在识别和消除呈现异常片段的细胞方面具有专业性。治疗性癌症疫苗的作用机制
治疗性癌症疫苗需要通过皮下、皮内或肌肉注射等方式，诱导强大的肿瘤杀伤性T细胞反应。疫苗抗原需要有效进入树突状细胞（DC），这些DC随后迁移到疫苗引流的淋巴结，在那里它们与CD4和CD8 T细胞接触以启动T细胞反应。活化的T细胞通过淋巴管进入血液，可能进入表达抗原的肿瘤部位。然而，肿瘤微环境通常充满了对T细胞不利的因素，如调节性T细胞、免疫检查点配体、髓源性抑制细胞等，这些都会抑制T细胞的迁移、功能和增殖。什么是好的治疗性癌症疫苗？
选择合适的肿瘤抗原： 例如，病毒靶点和新抗原，避免中央耐受。
选择有效的疫苗平台： 避免抗原竞争，使用高效的癌症抗原来源，如DNA、RNA、合成长肽（SLP）。
使用适当的疫苗佐剂： 使用强大的DC激活剂以增强T细胞反应的强度和广度，倾向Th1极化。
- 与适当的联合治疗结合： 驱动肿瘤杀伤性T细胞，克服癌症微环境的抑制。
基于T细胞表位的疫苗接种
治疗性疫苗需要诱导CD4和CD8 T细胞对特定表位的反应。肽疫苗由组成一个表位的精确长度肽组成，或由需要进一步加工的较长肽（SLP）组成，以便在HLA分子中正确结合。相比短肽，SLP在抗原呈递中更有效，因为它们在加工和呈递给CD4+和CD8+ T细胞方面具有优势。癌症疫苗中的短肽与长肽
短肽疫苗（<15个氨基酸）在许多方面表现出不足，例如短肽可以直接结合到非专业抗原呈递细胞的HLA I类分子上，这可能导致短暂的T细胞反应或T细胞耐受。此外，短肽疫苗缺乏激活CD4+ Th细胞所需的II类表位。相比之下，SLP可以诱导持续的CD8+ T细胞反应，并在癌症患者中展示出持久的免疫效力。替代疫苗平台
集中抗原的传递和高效的DC获取对于任何旨在达到有效治疗性T细胞水平的治疗性疫苗都是重要的。替代疫苗平台包括使用重组病毒、RNA或DNA，这些平台能够在体内高效加工并呈递抗原。合成长肽（SLP）疫苗的疗效依赖于强效佐剂的添加
尽管SLP可以轻松进入树突状细胞（DC）进行HLA I类和II类通路的处理，但这些DC需要通过强效佐剂激活为成熟的DC，以表达适当的HLA-肽复合物和必要的共刺激分子，从而诱导有效的效应和记忆CD4+和CD8+ T细胞反应。能够实现这一目的的佐剂包括poly I（TLR3配体）、CpG（TLR9配体）、类似于不完全弗氏佐剂的Montanide ISA-51或IFN基因的刺激剂（STING）激动剂。SLP疫苗的作用可以通过将TLR配体（如CpG或Pam3Cys，TLR 1/2配体）与SLP通过共价结合进一步增强。SLP疫苗在患有癌前病变的患者中的临床疗效
SLP疫苗接种对于消除由高危人乳头瘤病毒16型（HPV16）引起的癌前病变非常有效。HPV16大约引起50%的宫颈癌以及大多数HPV阳性的头颈癌。在我们的研究中，SLP疫苗在治疗由HPV16引起的外阴上皮内瘤变（VIN，外阴癌前病变）方面显示出强大的CD4+和CD8+ T细胞反应。使用包含13个重叠的长肽（每个肽长度为25-35个氨基酸，覆盖HPV16 E6和E7癌蛋白的全部257个氨基酸序列）的疫苗，通过乳化在矿物油佐剂Montanide ISA-51中进行皮下注射，剂量为每个肽300 μg。超过50%的患者从病变部分或完全回归中受益，且疫苗诱导的T细胞反应强度与临床反应显著相关。在HPV16+宫颈癌患者中，相同的疫苗在免疫原性方面表现较差，并且在晚期（复发性、转移性）宫颈癌患者中无法证明临床效益，这表明这些患者的免疫情况受到抑制，需要额外的联合治疗。治疗性SLP疫苗的临床疗效需要克服肿瘤微环境对T细胞的抵抗
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(a) 癌症微环境中对T细胞不利的因素包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）和产生IL-10的粒细胞。此外，在这种环境中还释放了多种免疫抑制细胞因子和趋化因子。氧化氮和酶IDO可能会进一步加剧免疫抑制的情况。(b) 疫苗将扩展自发的抗癌T细胞的低数量，并对新的抗原产生新的T细胞，提高治疗比单一免疫调节剂疗法的成功机会。(c) SLP疫苗可以将“冷”肿瘤（无T细胞浸润）转变为“热”肿瘤（T细胞浸润）。免疫调节剂（在(b)中以红色显示）可以根据每个癌症患者的需求，以多种方式击退免疫抑制的癌症微环境。通过这种方式，疫苗和免疫调节剂协同作用以实现有效的癌症疗法。
如果响应肿瘤相关抗原的T细胞未能立即消灭癌细胞，可能会出现一种慢性状况，被描述为肿瘤细胞与免疫系统之间的平衡，表现为肿瘤的潜伏期。肿瘤可能通过多种机制逃避T细胞的控制，其中一种常见情况是肿瘤微环境不利于急性病毒感染中常见的强效应T细胞和记忆T细胞反应。肿瘤细胞通过表达PD-L1等免疫检查点配体、失去对IFN-γ的反应能力等机制逃避T细胞免疫，然而，这些情况相对较少见。在大多数情况下，可以采取对策，例如，LAG3和4-1BB等抑制机制可以通过抗LAG3抗体和4-1BB激动抗体恢复T细胞活性。此外，在失去免疫优势新抗原的情况下，次优势新抗原可以在疫苗接种或PD-1检查点阻断后接管，显示疫苗接种与抗PD-1的协同作用已在多种临床前模型中得到验证。Oncoimmunology: A Practical Guide for Cancer Immunotherapy
