免疫肿瘤学基础:基于NK细胞的治疗

文摘   2024-08-13 11:32   北京  

NK细胞在治疗中的操作

纯化活化NK细胞的输注
  • 方法
  • 首先从健康供体的外周血中分离出NK细胞。
    随后将这些NK细胞在体外用免疫刺激性细胞因子(如IL-2或IL-15)进行培养,以增强其活性。
    最后,将这些经过活化的NK细胞注入患者体内,以期增强患者体内对抗肿瘤的免疫反应。
  • 优点
  • 这种方法已经在临床试验中证明了其有效性和安全性,显示出一定的治疗潜力。
  • 挑战
  • 输注的NK细胞在患者体内的持久性和增殖能力有限,意味着它们在体内可能难以长期维持有效的抗肿瘤活性。

    未来研究可能会着眼于开发能够增强这些细胞在体内生存和增殖的策略。

基因修饰NK细胞以提高采用性免疫治疗的效果
  • 概述
    • 通过基因工程改造NK细胞,使其能够更有效地识别并杀伤肿瘤细胞。
    • 这种方法在体外和体内实验中显示出增强NK细胞抗肿瘤活性的潜力。
  • 应用
  • 研究者们正在探索使用嵌合抗原受体(CAR-NK细胞)的方法,将NK细胞改造成可以特异性识别肿瘤抗原(如CD19或CD20)的细胞。
    这种方法在B细胞恶性病变中表现出特别的前景,并正在进行临床前研究。
  • 其他策略
  • 使用携带NKG2D或TRAIL受体的NK细胞进行改造,显示出改进肿瘤识别和杀伤能力的潜力。
    为应对肿瘤微环境中TGF-β的免疫抑制作用,研究者们正在开发能够表达TGF-β显性阴性受体的NK细胞,以增强其抗肿瘤功能。

    另外,还尝试通过强制表达IL-2或IL-15来增强NK细胞在体内的生存和扩增。

细胞因子的输注
  • 概述
  • 向患者体内输注免疫刺激性细胞因子,以激活和扩增患者自身的NK细胞,从而增强其抗肿瘤反应。
  • 细胞因子
  • IL-2:最早用于这种方法的细胞因子,已被证明能够诱导强烈的抗肿瘤反应,但同时也伴随着显著的副作用,如调节性T细胞(Treg)扩增和组织炎症,限制了其广泛使用。
    IL-15:作为IL-2的替代品,IL-15展示出更低的毒性并且已经在转移性黑色素瘤和转移性肾细胞癌患者中进行了研究。
    IL-12:也正在进行临床研究,虽然其具体效果和安全性仍在评估中。
  • 挑战
  • 这些细胞因子的主要问题在于其可能引发非特异性免疫系统激活,导致严重的毒性反应,如神经系统病变、毛细血管渗漏综合症和肾功能衰竭。

通过肿瘤抗原特异性抗体诱导NK细胞的ADCC

  • 概述
  • 通过输注针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体,诱导NK细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC),从而增强其抗肿瘤能力。
  • 抗体
  • 利妥昔单抗(Rituximab):一种针对CD20抗原的抗体,用于治疗B细胞相关的疾病。
    西妥昔单抗(Cetuximab):一种针对表皮生长因子受体(EGFR)的抗体,主要用于治疗头颈癌和结直肠癌。
    mogamulizumab:一种低岩藻糖抗CCR4单克隆抗体,用于治疗T细胞淋巴瘤。
    obinutuzumab:一种抗CD20抗体,用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
  • 改进策略
  • 为了提高FcγRIIIA受体对抗体IgG Fc区域的亲和力,研究者尝试了突变和糖基化等多种方法,并成功开发出如mogamulizumab和obinutuzumab等改良抗体。

针对NK细胞抑制性受体的抗体的输注
  • 目标
  • 增强患者自体NK细胞的活性,通过阻断NK细胞的抑制性受体与其配体的相互作用来提高抗肿瘤反应。
  • 策略
  • 使用单克隆抗体阻断这些抑制性受体,解除NK细胞的“刹车”,使其能够更加有效地杀伤肿瘤细胞。

    尽管目前还没有特异性针对NK细胞的分子,但一些主要由NK细胞表达的受体在调节其功能中发挥了重要作用,这些受体也是目前研究的重点。

免疫检查点抑制剂(ICI)

长时间以来,肿瘤通过激活免疫稳态调节通路来有效抑制免疫反应,使得肿瘤能够逃避免疫系统的监视。免疫检查点抑制剂的开发则是针对这一机制,试图恢复免疫系统对肿瘤的攻击能力。

KIRs(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)
  • 作用
  • KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3是NK细胞的抑制性受体,能够通过与靶细胞上的HLA-C结合来抑制NK细胞的细胞毒性和细胞因子的产生。
  • 临床应用
  • 1-7F9抗体:一种针对KIR受体的全人IgG4抗体,通过阻断KIR与HLA-C的相互作用,增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤力。临床前研究已证明其在体外和体内模型中的有效性。

    IPH2101:一种新的抗KIR单克隆抗体,在多项临床试验中显示出安全性和潜在的抗肿瘤效果。虽然在某些试验中表现出NK细胞反应性下降的问题,但这种效应未在所有试验中观察到,未来可能需要调整治疗方案或与其他疗法结合使用。

NKG2A
  • 功能
  • NKG2A是NK细胞和部分细胞毒性T细胞(CTLs)表达的抑制性受体,能够识别人类的HLA-E分子。与经典的HLA-I类分子不同,HLA-E在多种肿瘤中表达增加,可能导致NK细胞功能受抑。
  • 临床开发
  • monalizumab:一种人源化抗NKG2A抗体,正在多项临床试验中测试,用于治疗妇科恶性肿瘤、头颈癌等。在临床前研究中,该抗体显示出解除NK细胞和CTLs抑制的能力,增强其抗肿瘤反应。

PD-1
  • 作用
  • PD-1是一种抑制性受体,通过与PD-L1和PD-L2结合,调节T细胞和NK细胞的功能,抑制免疫反应。近年来,PD-1也被发现表达于多种肿瘤患者的NK细胞上,抑制其对肿瘤细胞的杀伤能力。
  • 应用
  • nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda):这两种抗PD-1单抗已被广泛用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤,并显示出持久的治疗效果。然而,只有一部分患者对治疗有强烈反应,研究正在探索影响治疗反应的因素,如肿瘤微环境中的免疫细胞构成。

LAG3
  • 功能
  • LAG3是一种免疫检查点受体,表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样树突细胞上。它通过与MHC II类分子结合来抑制T细胞的增殖和活化,并在Treg细胞的抑制功能中发挥作用。
  • 研究
  • BMS-986016:一种针对LAG3的单克隆抗体,目前正在进行临床试验,旨在通过解除对T细胞和NK细胞的抑制来增强抗肿瘤免疫反应。

    IMP321:一种临床级LAG3-Ig融合蛋白,作为免疫刺激剂用于临床试验,显示出诱导NK细胞和CD8+ T细胞产生IFNγ和TNF的能力。

Tim-3
  • 作用
  • Tim-3是一种I型糖蛋白,最初在Th1和CD8+细胞毒性T细胞中发现。Tim-3还在成熟的功能性NK细胞上表达,作为抑制性受体,减少细胞毒性和细胞因子的产生。
  • 应用
  • 抗Tim-3单抗:正在进行临床试验,初步研究表明,在抗PD-1治疗中联合使用抗Tim-3单抗可能提高治疗效果。

TIGIT
  • 功能
  • TIGIT是一种Ig超家族的受体,表达于NK细胞、效应T细胞和记忆T细胞上,起着协同抑制的作用。它与肿瘤细胞高表达的CD155和CD112结合,抑制NK细胞的细胞毒性和细胞因子分泌。
  • 研究
  • MTIG7192A:一种全人抗TIGIT单抗,目前正在与抗PD-1疗法联合进行临床试验,以期在多种实体瘤中增强抗肿瘤免疫反应。

    Oncoimmunology: A Practical Guide for Cancer Immunotherapy

Dr Leo
ENT医生的科研分享
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