先天性高胰岛素血症(CHI)是新生儿和婴幼儿持续性低血糖的主要原因，发病率为1/50000~1/20000，其主要诱因是胰岛素分泌过程中多个关键通路的基因突变；长期保守治疗方案包括补充碳水、二氮嗪、奥曲肽等，目前国内获批的治疗药物包括二氮嗪和奥曲肽，而手术治疗则作为药物治疗无效的备选方案。因其低发病率，目前关于CHI的文献多为个案报道或者小样本研究，缺乏统一标准和纵向数据对比，本文回顾性分析了意大利共计154例大样本CHI病例，为CHI的诊断治疗提供更多的参考依据。
研究类型：单中心回顾性队列研究(意大利Ospedale儿科中心 )
纳入人群：1985-2022年在该中心住院的共计154名CHI患者。
诊断标准：非抑制状态下血浆胰岛素水平>2.3µU/ml，和/或胰岛素分泌不适当的间接迹象：非酯化脂肪酸(<1.7mM)，低酮血症(<1.8 mM)，需要葡萄糖维持治疗(例如，新生儿> 8mg /kg/分钟)，以及在自发性低血糖或空腹引起的低血糖(血浆葡萄糖< 50mg /dl)期间对胰高血糖素的高反应(输注30分钟后葡萄糖升高> 30mg /dl)。
数据收集：基因分析采取父母和患者细胞进行基因分析。父系遗传ABCC8或KCNJ11突变或野生型基因型并持续药物治疗的患者行18F-DOPA PET/CT 扫描。智商和发育商采用韦氏量表。
治疗方案：二氮嗪和奥曲肽作为一/二线治疗药物，少数特定患者进行生酮饮食或者西罗莫司治疗。药物治疗无效者，根据病灶类型行胰腺部分/次全/全切术，手术后进行组织病理检查。
图1.手术类型选择
总共154名患者，性别分布相似(男性47%，女性53%)。从1985-2022年每年发病率递增 (r2=0.61, p<0.001)。中位随访时间为3.8年，最长30.9年。而根据出现低血糖的时间进行划分，出生后首周出现低血糖的占比为52.7%，1周~1月之间为4.1%，1月~1年之间为31.1%，1年~3年为8.1%，3年以上为4.1%。约一半的患者(85/148)首发症状为低血糖相关症状。
134例患者进行基因分析，其中52.9%的患者发现突变，而ABCC8变异占基因突变患者的比例为52.2%。在12.6%的患者中发现了各类综合征和其他遗传改变。二氮嗪有应答的患者中有55.6%存在基因突变，而二氮嗪无应答的患者中有76.2%存在基因突变。
图2. 基因分析结果汇总
总共154名患者的治疗方案选择如图2所示，长期药物治疗(二氮嗪和奥曲肽)的并发症如图3所示，二氮嗪主要为多毛症(91.5%)，奥曲肽主要为胆石症(20.5%)。
图3. 患者治疗方案选择图示
图4. 治疗药物的不良反应统计
绝大多数患者(92.2%)以二氮嗪作为起始治疗，其中66.9%患者对二氮嗪有应答；其中2例行胰腺部分切除术；1例改用奥曲肽以获得更好的生活质量；1例对二氮嗪部分应答的患者转为奥曲肽治疗，然后转回二氮嗪进行治疗。另外两名患者分别因肺动脉高压和二氮嗪不耐受而改用奥曲肽。33.0%的患者对二氮嗪治疗无应答，其中35人改用奥曲肽治疗，12人接受手术治疗。
44例患者(28.6%)以奥曲肽作为起始治疗选择，其中5例为不适合二氮嗪治疗患者(心脏改变包括肥厚、肺动脉高压和主动脉缩窄)。61.4%的患者有良好的应答。11名从二氮嗪改为奥曲肽治疗的患者也对奥曲肽无应答，并接受了手术治疗。在目前接受治疗的15例患者中，12例改为到长效奥曲肽治疗，3例在随访中丢失。
1例GCK基因突变患者对二氮嗪和奥曲肽无应答，改为西罗莫司治疗，疗效良好，但管理困难，并伴有严重感染，一年后，血糖控制和认知评估恶化，因此停用西罗莫司，患者转为生酮饮食。共有3例对药物治疗无应答的GCK基因突变，且神经系统评估较好的患者通过生酮饮食成功治疗，癫痫和发育迟缓得到缓解。
在所有患者中，16.2%进行了手术治疗，其中48.9%为药物无应答患者，60.9%为局灶性病变。两例局灶性病变患而在几周内接受了多次的胰腺部分切除术，原因是边界切除不完全和低剂量奥曲肽治疗后低血糖复发。2例对二氮嗪有应答的患者进行胰腺部分切除术。术后组织病理提示手术患儿中，病灶大多数为局灶型64.0%，其次为弥漫性24.0%和非典型12.0%。
图5. 弥散性和局灶性手术患者对比
对70例患者进行神经认知评估(女性44例，62.9%)，中位年龄为2.1岁(IQR为5.3岁)，结果如下：67.1%患者的智商和发育商处于正常范围，17.1%患者的智商和发育商处于正常下限附近，15.7%例患者出现智力障碍/发育迟缓，其中轻度9例、中度和重度各1例。对139例患者癫痫评估，其中有13.7%患有癫痫。评估时，在智力残疾患者中，7例对二氮嗪有应答，1例重度智力残疾患者对二氮嗪不应答，接受了治疗。
作为一项长跨度，大样本的回顾性研究，该研究为CHI这种罕见病的诊断、治疗、评估等方面提供了丰富的数据支撑。该研究的主要诊断和治疗结果与CHI全球注册数据一致，神经系统预后率相对较低，可能与患者的早期诊断和及时管理有关，因为大多数患者在2周内被诊断出来。因此，更多的医生通过学习做到更好的认识CHI，更早做出的诊断，将有助于提升患者的预后。
参考文献
【1】Tagliaferri F, Iannuzzi R, Canciani G, Bernabei SM, Campana C, Caviglia S, Greco B, Lepri FR, Novelli A, Pizzoferro M, Garganese MC, Spada M, Francalanci P, Dionisi-Vici C, Maiorana A. Congenital hyperinsulinism of a large Italian cohort: a retrospective study. Horm Res Paediatr. 2024 May 28.
p3:CN2406216073，有效期至2025年06月21日，仅供医疗专业人士参考。
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