前 言
近日，原研奥曲肽获批了治疗先天性高胰岛素血症(CHI)性低血糖的适应症，是继今年二氮嗪之后国内第二个获批的治疗药物，给CHI这个罕见病的患儿提供了更多的治疗选择。去年，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在历时2年的准备之后，发布了关于CHI诊治的国内指南，为CHI的的诊治提供了规范的标准，今天再和大家一起学习一下该篇指南的主要内容。
先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinemia，CHI)是由于胰腺β细胞功能失调、胰岛素持续释放导致血胰岛素水平不适当增高而致低血糖的内分泌疾病，是儿童顽固性低血糖的主要病因。国外发病率为1/50000~1/30000，我国发病情况不详。低血糖可导致不可逆的严重脑损伤，后遗症发生率高达25%~50%，救治不及时甚至死亡。早期诊断和治疗至关重要。
正常情况下，葡萄糖通过胰岛β细胞膜上的葡萄糖转运蛋白2转运进入细胞，在葡萄糖激酶（GCK）作用下转化为葡萄糖-6-磷酸，产生三磷酸腺苷（ATP），细胞内ATP/腺苷二磷酸增加，导致ATP敏感的钾离子通道（KATP）关闭；膜去极化和钙离子内流，胞内钙离子浓度升高触发胰岛素释放。先天胰岛β细胞合成和分泌胰岛素的关键调控通路缺陷，胰岛素不适当持续分泌从而发生低血糖。
CHI导致的高胰岛素血症性低血糖（HH）根据病程可分为2类：①暂时型：即出生后不久发生，通常在3~4月龄缓解。多见于小于胎龄儿、宫内发育迟缓和出生窒息等。致病基因检测常阴性。②持续型：生后即出现低血糖，持续年数不一，可在婴儿期、儿童期甚至成年期仍存在。
HH按遗传学病因可分为5类：①通道或转运蛋白功能基因缺陷。②代谢基因缺陷。③转录因子基因缺陷。④综合征性遗传缺陷伴HH。⑤其他：病因尚不明，如宫内发育迟缓、出生时窒息等。
婴儿期表现不典型，可表现面色苍白、哭闹、嗜睡、体温不升等，重者惊厥发作；随年龄增长症状逐渐典型，表现为交感神经兴奋症状，如出汗、颤抖、心悸、焦虑、饥饿、心率加快，严重时出现惊厥、嗜睡、昏迷等意识改变，甚至危及生命。CHI通常无特殊诱因，但进食富含蛋白质食物、剧烈运动等均可能诱发。
HH持续或反复发作，可致植物神经钝化，症状不如初发时明显，但在长时间空腹、感染、应激等情形下可加重。反复或持续性低血糖可导致运动言语发育延迟或注意力、记忆、视觉和感觉运动功能缺陷和癫痫等；暂时性CHI患儿也有神经发育缺陷的风险。CHI患儿常存在呕吐、吮吸、吞咽困难甚至厌食等喂养问题。
综合征性HH除胰岛素高分泌外，还伴全身多器官发育异常而引起的特殊临床表现，常见疾病如：1）青少年发病的成人型糖尿病MODY1型和3型。2）Beckwith-Wiedemann综合征。3）歌舞伎综合征。4）Sotos综合征。5）胰岛细胞瘤。6）特纳综合征。7）先天性糖基化障碍Ⅰa或Ⅰb或Ⅰd或Ⅰt型等。
存在低血糖(静脉血糖＜2.8mmol/L)及临床表现，并且满足以下3条即可临床诊断CHI：①血清胰岛素>1 mU/L或大于检测下限或血C肽≥0.5 μg/L，并符合血β羟丁酸<2mmol/L和游离脂肪酸<1 500 μmol/L。②胰高血糖素试验阳性：胰高血糖素30~100μg/kg（最大1mg），皮下注射或静脉推注15~45min血糖升高>1.5 mmol/L。③静脉葡萄糖输注速度>8 mg/（kg·min）才能维持正常血糖水平。部分迟发起病的CHI包括轻型的蛋白敏感低血糖、胰岛素瘤患儿葡萄糖输注速度可能<8 mg/（kg·min）。
CHI应与可能引起低血糖的其他疾病相鉴别：1）暂时性HH：常发生于小于胎龄儿、宫内发育迟缓、围生期、孕母妊娠期糖尿病。2）继发性高胰岛素血症：如胰岛素注射过量、胰岛素瘤、胰岛素自身免疫综合征（Hirata病）、胃旁路术后等；3）其他常见低血糖病因：如先天性垂体功能低下（常伴生长发育迟缓、黄疸消退延迟、小阴茎、隐睾、面中线发育不良等）、肾上腺皮质功能减退（如厌食、体重减轻等，原发性者皮肤色素沉着）、糖原累积病Ⅰa型、脂肪酸氧化功能障碍和酮体生成障碍等，具有特殊面容或体征患儿需考虑综合征的可能。
CHI治疗后血糖正常时生化检测指标多无诊断意义；应在低血糖发作时，对患儿行空腹诊断试验，根据情况可加行胰高血糖素激发试验、蛋白餐负荷试验、运动激发试验等。
怀疑蛋白敏感性CHI可行Sanger测序，其他基因所致CHI多需行二代测序。已知CHI致病基因主要为 ABCC8和KCNJ11，占比40%~45%。
组织病理：病理分为局灶型、弥漫型和非典型3类，但无法根据临床表现和生化特征区分，致病基因类型与病灶病理特征存在一定关联性。
影像学诊断：推荐符合ABCC8或KCNJ11基因父系遗传规律或多种药物治疗无效的患儿在术前行18氟-多巴正电子发射断层扫描检查明确病灶类型，更好地确定术式。对于年长患儿需考虑胰岛素瘤可能。上腹部增强MRI及B超常有助于胰岛素瘤定位诊断。MRI和脑电图可协助评估脑损伤。
CHI 临床处理流程如下图。血糖3.9~5.6 mmol/L是最理想目标，但部分患儿血糖难以维持在理想范围内，为防止低血糖脑损伤的发生，推荐血糖控制安全目标为在正常喂养或鼻饲间隔情况下指尖血糖>3.3~3.5 mmol/L。
静脉葡萄糖输注：患儿无法进食或经口服喂养或治疗后仍持续低血糖，应立即给予2 ml/kg 10%葡萄糖静脉推注，尽量避免反复推注葡萄糖，以免高糖触发更多胰岛素分泌；随后以8 mg/（kg·min）的糖速持续静脉输注，每15~30分钟复测血糖，根据个体反应每次糖速可增加1 mg/（kg·min），直至血糖达标。糖速≥12.5 mg/（kg·min）建议通过中心静脉输注高浓度葡萄糖，以避免容量负荷过高；CHI患儿易发生血栓，中心静脉置管后需加强导管护理监测。
胰高血糖素治疗：当静脉通路建立困难或持续低血糖时，可按胰高血糖素0.5~1 mg肌内注射或皮下注射，5~10 μg/（kg·h）静脉滴注一般可控制低血糖。长时间较高剂量胰高血糖素治疗时，需注意罕见的严重不良反应，如坏死性迁移性红斑、静脉血栓等。低血糖可导致脑水肿，高流量静脉葡萄糖输注可影响水电解质平衡，需定期监测。
1）二氮嗪：起始5 mg/（kg·d），分3次口服，据临床反应逐渐增加，最大量15 mg/（kg·d），需合用氢氯噻嗪减少水肿发生。注意液体潴留、肺动脉高压等；婴儿可出现食欲抑制、多毛等；建议用药1周、出院后1个月复查血常规、肝肾功能电解质、尿酸，后每3个月随访。
2）奥曲肽：起始5μg/（kg·d），每6~8小时皮下注射，视情逐渐增加，一般最大20μg/（kg·d）。常见短暂腹部不适、腹泻、胆结石、胆囊炎和肝酶升高。可见生长减速、心动过缓和长QT综合征；最严重不良反应为坏死性小肠结肠炎，早产儿校正胎龄44周前不宜使用，小于胎龄儿谨慎使用；建议用药1周、出院后每1~3个月随访肝肾功能；每半年复查肝胆超声。
3）硝苯地平：0.25~2.50 mg/（kg·d），分2~3次；仅可作为奥曲肽或二氮嗪治疗基础上的辅助用药。
4）研究型药物（治疗有效病例报道有限，潜在不良反应或使用经验有限未广泛使用，不推荐常规使用）：长效奥曲肽、兰瑞肽、西罗莫司等。
对于药物治疗无效的患儿可选择手术治疗，手术指征：1）单药和多药联合治疗无效；2）多药联合治疗仅部分有效，无法脱离持续静脉滴注葡萄糖；3）单药或多药联合治疗均发生严重不良反应，无法继续治疗；4）局灶型病灶或胰岛素瘤。大多数局灶型CHI胰腺切除<50%，术后绝大部分被治愈，若术后仍有低血糖，需进一步药物治疗和（或）频繁喂养，术后药物仍无法控制严重低血糖可再次手术。
在肠道喂养的同时可额外添加的碳水化合物，根据不同年龄段的选择具体浓度。对于GLUD1和HADH基因致病性变异患儿，建议饮食干预，富含蛋白质食物搭配富含碳水化合物谷薯类食物同时摄入，以保证蛋白质的摄入并避免单独进食蛋白质而诱发低血糖，但饮食中蛋白质及碳水化合物最佳比例需个体化探索。
1月龄内耐受8~12 h、1~12月龄耐受12 h、1岁以上耐受18h禁食（不禁药和禁水）为出院后安全标准；空腹禁食耐受时间达不到上述标准的，告知家长个体化的喂养和用药间隔。
患儿药物或者手术治疗有效后进行动态血糖监测，发现血糖波动规律，改进用药和喂养方式。出院后仍需每天3~4次监测末梢血糖（餐前及夜间），如血糖持续正常可适当减少监测次数或采用动态血糖监测减少痛苦。
出院后每3~6个月监测生长速率。定期评估神经系统发育情况，推荐患儿在2~5岁时进行诊断性神经发育测试，早期识别神经系统发育异常，早期干预。
术后仍存在CHI患儿可能需要持续治疗至3~8岁，应重点关注血糖上升趋势，每年进行糖化血红蛋白检测，达到0.06后每6个月检测1次；如果空腹血糖>5.6 mmol/L 或随机血糖>11.1 mmol/L，应停止使用升血糖药物并减少碳水化合物补充，行口服葡萄糖耐量试验明确血糖异常情况。
胰腺次全切术后，近2/3患儿可出现胰腺外分泌功能不全，可导致必需脂肪酸、脂溶性维生素、维生素B12、微量元素等缺乏。
暂时性CHI缓解后血糖可恢复正常，持续性CHI患儿药物治疗至缓解的平均持续时间分别二氮嗪为57个月、生长抑素类似物为49个月。97%的局灶型CHI患儿术后被治愈。弥漫型CHI患儿术后随年龄增长高血糖发生率增加，到约13岁时高血糖发生率为100%。
参考文献
【1】中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华儿科杂志编辑委员会. 先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）[J]. 中华儿科杂志, 2023, 61(5): 412-417.
p3:CN2406145291，有效期至2025年06月14日，仅供医疗专业人士参考。
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