精准治疗,检测先行,《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2024 版)》解读

学术   2024-12-03 20:21   浙江  


近年来随着肺癌精准治疗的迅速发展,新型治疗药物层出不穷,极大的改善了肺癌患者的生存预后。分子分型是对非小细胞肺癌患者(NSCLC)实施治疗的前提。为提升分子检测标准化的规范化,3 年前《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)》正式发布,对如何选择检测人群、检测标本与检测方法,以及制定、优化规范化检测流程起到了指导作用。


而随着临床对分子病理检测需求的不断增加,尤其是我国临床实践数据的不断积累、新型治疗药物及适用人群的扩展,亟待对 NSCLC 分子病理检测的实践指导内容进行更新。近期,《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2024版)》重磅发布,涵盖 32 项推荐意见,新版指南在原有内容的基础上更新了分子病理检测人群的范围,增加了 EGFR 外显子 20 插入突变作为靶向治疗必检位点,增加了 RET、BRAF 及 NTRK 基因变异作为必检基因变异,优化了检测策略。「丁香园肿瘤时间」将分上、下两期进行详细解读,以飨读者。



NSCLC 分子病理检测的内容及临床意义



▶ 推荐意见 1:NSCLC 靶向治疗相关基因检测中推荐开展的必检基因包括EGFR、ALK、ROS1、MET 第 14 号外显子跳跃突变、RET、BRAF 和 NTRK(GRADE 证据分级:高;推荐级别:强推荐);NSCLC 靶向治疗相关基因检测中推荐开展的扩展检测基因包括 KRAS、HER2 突变、MET 扩增/过表达、NRG1/2 等(GRADE 证据分级:中;推荐级别:强推荐)。






▶ 推荐意见 2:NSCLC 免疫治疗相关分子病理标志物包括 PD-L1 蛋白表达(GRADE 证据分级:高;推荐级别:强推荐)、微卫星高度不稳定性(MSI-H,GRADE 证据分级:低;推荐级别:弱推荐)及肿瘤突变负荷(GRADE 证据分级:中;推荐级别:弱推荐)。



PD-L1 蛋白表达作为 NSCLC 免疫治疗中重要的预测生物标志物,可作为伴随诊断指导免疫治疗,也可作为补充诊断协助判断免疫治疗疗效。DNA 错配修复蛋白缺失和/或 MSI‑H 与免疫治疗疗效高度相关,但在肺癌中极少见,发生频率仅为 0.2%。而肿瘤突变负荷可以间接反映肿瘤产生新生抗原的能力,在一定程度上预测免疫治疗疗效,但肿瘤突变负荷目前还没有通用标准值和检测流程。





NSCLC 分子病理检测适用人群



▶ 推荐意见 3:晚期非鳞状 NSCLC 患者推荐行靶向治疗相关基因检测(GRADE 证据分级:高;推荐级别:强推荐)。



晚期 NSCLC 患者中,靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。除肺腺癌外,靶向治疗相关基因变异在非鳞状 NSCLC(肺腺鳞癌、NSCLC 非特指、大细胞肺癌及肺肉瘤样癌等)中真实存在,且患者可在靶向药物治疗中获益。




▶ 推荐意见 4:不吸烟的晚期鳞状细胞癌(简称鳞癌)活检患者,推荐行靶向治疗必检基因检测(GRADE 证据分级:低;推荐级别:弱推荐)。



不吸烟的晚期鳞癌患者中,发生 EGFR或 ALK 变异的比例高于吸烟的鳞癌患者,且存在基因变异的晚期鳞癌活检患者可获益于靶向治疗。此外,部分由活检证实为鳞癌的患者,经术后病理证实存在肺腺癌成分。




▶ 推荐意见 5:NSCLC 患者,如拟进行免疫治疗,推荐行 PD-L1 免疫组织化学检测(GRADE 证据分级:高;推荐级别:强推荐)。



目前针对晚期 NSCLC 驱动基因阴性患者,中国已有多个 PD-1/PD-L1 抑制剂适用于一线、二线或以上治疗,由于肿瘤细胞 PD-L1 蛋白表达水平与抗 PD-1/PD-L1 药物免疫治疗疗效存在正相关,因此 PD-L1 检测结果可以指导晚期 NSCLC 患者接受免疫治疗的策略。




 推荐意见 6:拟进行术前新辅助靶向治疗的肺腺癌患者,推荐行 EGFR 检测(GRADE证据分级:高;推荐级别:强推荐);拟进行术前新辅助靶向治疗的肺腺癌患者,推荐行 ALK 检测(GRADE 证据分级:低;推荐级别:弱推荐)。



目前,多数的肺腺癌新辅助靶向治疗临床试验集中在 EGFR 和 ALK 抑制剂上,并取得了一定的疗效,在切除的肺组织标本中,部分阳性病例在接受新辅助靶向治疗后达到了完全病理缓解或主要病理缓解。




 推荐意见 7:非鳞状 NSCLC 术后患者(ⅠB~ⅢA)推荐行 EGFR 基因检测(GRADE 证据分级:高;推荐级别:强推荐)和 ALK 基因检测(GRADE 证据分级:中;推荐级别:强推荐)。



目前,EGFR-TKI 用于 EGFR 突变 NSCLC 患者(ⅠB~ⅢA)术后辅助治疗的策略已纳入中国临床肿瘤学会(CSCO)、美国国立综合癌症网络(NCCN)等中外诊疗指南。此外,研究表明阿来替尼辅助治疗 ALK 阳性 ⅠB~ⅢA 期 NSCLC 患者可显著提高无进展生存时间。




 推荐意见 8:晚期 NSCLC 根治性治疗后完全缓解患者,建议检测 MRD(GRADE证据分级:中;推荐级别:弱推荐)。



微小残留病灶(MRD)阴性提示患者可能达到潜在治愈状态,而 MRD 阳性则意味着更高的复发风险或当前治疗反应不佳,有助于优化后续治疗策略。研究表明,Ⅳ 期 NSCLC 经系统治疗后达到完全缓解的患者中,MRD 阴性可以作为暂停治疗的依据,MRD 转阳后再启动治疗仍能保持靶向药物的有效性。





NSCLC 常用分子病理检测方法



目前常用的分子病理检测方法包括 Sanger 测序、荧光原位杂交(FISH)、即时荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)、免疫组织化学(IHC)、二代测序(NGS)等,所有分子病理检测方法均具有优缺点,也受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。有时需要行多平台检测互补和验证。


表1:不同检测方法主要特点比较



NSCLC 病理检测常见送检标本类型



 推荐意见 9:检测标本优先使用肿瘤组织石蜡标本(GRADE 证据分级:中;推荐级别:强推荐)。



对于手术标本,优先选取肿瘤细胞比例较高的标本进行基因检测。若肿瘤细胞比例较低,可通过富集,以保证检测结果的准确可靠。优先推荐石蜡包埋标本,可进行 DNA、RNA 和蛋白水平的检测。




 推荐意见 10:细胞学标本需进行肿瘤细胞比例评估,满足检测要求后可进行检测(GRADE 证据分级:中;推荐级别:强推荐)。



优先推荐细胞学标本制作成石蜡包埋标本后进行检测。细胞学标本包括胸腔积液、经皮肺穿活检、支气管内超声引导细针穿刺活检、痰、肺泡灌洗液等。




 推荐意见 11:对于少数客观上不能获得组织或细胞学标本的晚期肺癌患者,推荐体液检测(GRADE 证据分级:中;推荐级别:强推荐)。



晚期 NSCLC 患者的血液中存在循环游离肿瘤 DNA(ctDNA),其血浆中 ctDNA 有更高的检出率。除血液外,对于部分晚期发生脑膜转移的 NSCLC 患者,脑脊液对颅内肿瘤的ctDNA 具有富集作用,可通过腰椎穿刺获取脑脊液进行相关基因检测。






小结

由于分子病理学的飞速发展,使得研究者和临床医生对肺癌疾病本质的认识更加深化,肺癌的诊断和治疗也随之取得巨大的进展。《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2024 版)》的发布对临床实践极具指导意义,为全面准确的 NSCLC 分子病理检测提供指导,从而更好的助力肺癌精准化个体治疗,使患者拥抱更美好的未来。


✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考


审批编号:CN-148619

过期日期:2025-03-01
声明:本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考


内容策划:方程

项目审核:李婷


参考文献:
国家病理质控中心, 中华医学会病理学分会, 等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2024版)[J]. 中华病理科杂志. 2024, 53(10): 981-995.

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