撰稿：徐安定团队特供
校审：NeuExpress_北林
研究背景
小细胞外囊泡（sEVs）作为细胞间通讯的纳米载体，携带蛋白质与核酸，在疾病发展中起核心作用。其负载内容依细胞状态而异，反映出细胞特定的生理或病理情况。缺血性卒中是神经内科最常见的疾病之一。缺血缺氧环境下神经细胞活动代谢发生改变，释放的sEVs随之改变。其中非编码RNA，如环状RNA（CircRNA）丰度的改变是潜在的疾病标志物和治疗靶点。明确CircRNA在细胞内的分拣和转运机制具有重大的科学价值。RNA结合蛋白(RBP)是RNA转运的重要执行者，常被认为与sEVs转运RNA有关。此外，缺氧应激条件下RNA和RBP形成的蛋白质相分离产物—应激颗粒（SG）是细胞在不利环境下，储存重要遗传信息的临时避难所。与此同时，SG的解聚和降解过程与外泌体的包装过程共享了部分的胞内环节。然而，RBP和SG在缺氧相关CircRNA转运进入sEVs过程中，扮演了什么样的功能和角色目前仍不清楚。
研究综述
暨南大学附属第一医院徐安定教授、逯丹副研究员课题组在前期工作中首次报道了来源于缺血半暗带神经元的环状RNA-CircOGDH在急性缺血性卒中潜在的诊疗价值，其可通过sEVs转移到患者外周血中1,2。伴随RNA结合蛋白FUS进入到神经元缺氧sEVs中，FUS是外泌体分泌RNA的必要条件3。基于此，2024年6月26日，该团队联合中山大学麦鸿成副研究员在Advanced Science杂志上在线发表了题为“FUS selectively facilitates CircRNAs packing into neuronal small extracellular vesicles under hypoxia condition”的研究论文，动态揭示了缺氧条件下RBP分子 FUS介导的缺氧相关细胞质CircRNA装载到sEV的转运机制，解析了FUS和SGs参与调控缺氧相关CircRNA的sEVs转运的分子机制，并强调了FUS Zf_RanBP结构域特异性识别和结合特异性CircRNA在上述机制中的重要意义。阐述了缺氧相关CircRNA在细胞内经过FUS以及SG逐步传递并包裹入sEVs的演变过程4。
正文
图1. 缺氧时FUS与HypEVs的表征和生成有关
图2. FUS介导了缺氧相关的CircRNA向SG募集
此外，作者进一步论证了FUS介导特异性CircRNA向SG募集与CircRNA的外泌体转运过程之间的关系。他们通过调控SG生成和FUS的表达，观察了各种条件下外泌体表征的改变，以及其装载的特异性CircRNA丰度的变化。结果显示，抑制SG生成和敲除FUS均会大幅度减少外泌体中缺氧相关CircRNA的丰度，而敲除FUS的影响会更加显著。因此，作者得出了FUS经SG介导缺氧相关CircRNA向缺氧外泌体转运的分子机制。
图3. FUS和SGs共同参与调控缺氧相关CircRNA向HypEVs转运的过程
图4. FUS通过自身Zf_RanBP结构域介导缺氧相关的CircRNA向外泌体转运的过程
图5. FUS介导的缺氧相关细胞质环状RNA在缺氧条件下装载到sEV的转运机制
讨论展望
关于作者
逯丹，副研究员，长期从事缺血性脑卒中的发病机制及治疗方面的研究，尤其擅长环状RNA、外泌体在急性缺血脑卒中的作用和机制研究等。以通讯作者/第一作者/共同第一作者发表SCI文章20余篇，近期代表性成果表在本专业领域的顶刊Circulation Research（IF=23.213）、Advanced Science（IF=14.3）、Bioactive Materials（IF=18）、 STROKE等国际权威杂志。授权的相关研究成果专利7项。主持国家级课题2项，省部级项目5项。广东省卫健委特支计划青年拔尖人才（2024公示），广州市科协青年科技人才托举项目（2023）。
暨南大学附属第一医院为该研究的第一完成单位，臧建坤博士后（佛山市第一人民医院）、吴有盛博士后、苏璇琳博士、蔡凯微博士为本论文共同第一作者，逯丹副研究员、徐安定教授、麦鸿成副研究员（合作单位：中山大学孙逸仙纪念医院）为本论文通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202404822
参考文献：
(1) Liu, Y., Li, Y., Zang, J., et al. Tsang, C. K., Xu, A., & Lu, D. (2022). CircOGDH Is a Penumbra Biomarker and Therapeutic Target in Acute Ischemic Stroke. _Circulation research_, _130_(6), 907–924.
(2) Penumbra-targeted CircOGDH siRNA-loaded nanoparticles alleviate neuronal apoptosis in focal brain ischaemia. Liu Y, Zhang T, Zou X, Yuan Z, Li Y, Zang J, He N, He L, Xu A, Lu D. Stroke Vasc Neurol. 2024 Apr 30;9(2):134-144.
(3）Wu, Y., Huang, X., Tan, Z., et al. Mai, H., Xu, A., & Lu, D. (2023). FUS-mediated HypEVs: Neuroprotective effects against ischemic stroke. _Bioactive materials_, _29_, 196–213.
(4) Jiankun Zang, Yousheng Wu, Xuanlin Su, Kaiwei Cai, et al. Hongcheng Mai, Anding Xu & Dan Lu. (2024). FUS Selectively Facilitates circRNAs Packing into Small Extracellular Vesicles within Hypoxia Neuron. _Adv__anced_ _Sci__ence._ 26:e2404822.
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