撰稿：段树民课题组
校审：NeuExpress_北林
2024年7月16日，浙江大学脑科学与脑医学学院段树民院士与虞燕琴教授团队在国际知名期刊Neuron上发表了题为“A Hypothalamic-Amygdala Circuit Underlying Sexually Dimorphic Aggression”的研究成果。该研究揭示了一条调控哺乳动物性别差异攻击行为的大脑环路，即从腹内侧下丘脑的腹外侧区域（the ventromedial hypothalamus ventrolateral area，VMHvl）到后侧无名质脑区（posterior substantia innominata，pSI）的神经环路。在雄性动物中，该环路表现出对下游pSI神经元的更强的兴奋性投射和更弱的抑制性投射。环路的兴奋-抑制连接强度的差异影响了下游核团pSI的活动水平，使其在雄性中整体兴奋性增强，从而调控了具有性别差异的攻击行为。
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模式图
在众多社会行为中，攻击行为作为争夺资源、保障自身和群体安全的重要手段，成为应对生存和繁殖压力的关键本能。面对极端情况，雌雄动物均需要依靠攻击-防御行为来应对挑战。有趣的是，攻击行为在雌雄间存在明显差异，具有性别二态性：为了争夺有限的资源（例如领地、食物和交配机会），雄性动物往往更易表现出攻击性，而雌性则相对较少发动攻击行为。人类的攻击行为也表现出较为明显的性别差异，男性往往比女性更具攻击性，暴力犯罪率更高。小鼠是很好的攻击模式动物，根据状态和场景不同表现为多种攻击行为，包括常见的雄性动物之间争夺领地的攻击，保护幼崽（孕鼠和母鼠）的雌性小鼠攻击，捕食性攻击，杀婴行为等。一般认为这些不同的攻击行为是由不同的神经环路所特异控制的，但该团队之前的工作发现，激活pSI可以触发各种类型的攻击行为，且没有雌雄二态性（Zhu, et. al, Neuron, 2021）。猜想这一脑区可能控制了愤怒情绪，从而升高整体攻击状态。另一种可能是，这一脑区是执行各种攻击行为的最后通路，即各种特异性攻击最后都是通过激活这一脑区而实现的。特异性攻击，包括雌雄二态性，可能都是通过特异性上游通路的调控而实现的。既往的研究发现，VMHvl介导了包括攻击在内的多种社会行为，是哺乳动物中进化相对保守且具有性别二态性的下丘脑区域。一个有意思的问题是， VMHv1是否通过pSI而完成攻击行为？如果pSI是VMHv1的下游，那么VMHv1是如何通过pSI这一控制泛攻击行为的脑区实现调控性别二态性攻击行为的？为阐明这些问题，该团队通过神经环路示踪和电生理等技术，发现VMHvl中调控攻击行为的表达雌激素受体（Estrogen receptor-α，Esr1）的神经元（VMHvlEsr1）单方向支配pSI脑区，通过光遗传学和化学遗传学操控的手段，发现阻断pSI神经元活动可抑制VMHvlEsr1神经元引发的攻击行为，表明VMHvlEsr1神经元需要通过pSI下游脑区来介导攻击行为，而抑制VMHvlEsr1神经元则对直接刺激pSI脑区诱发的攻击行为没有影响。有意思的是，和直接刺激pSI神经元在雌雄小鼠都诱发较强的攻击行为不同，刺激VMHvlEsr1神经元胞体以及VMHvlEsr1神经元投向pSI脑区的神经末梢都在雄性小鼠引起比雌性小鼠更强的攻击行为，具有显著的性别二态性。为解析这一现象的机制，团队进一步研究，意外发现VMHvlEsr1神经元对pSI脑区的支配既存在兴奋性，又有抑制性。并发现激活投射到pSI的VMHvlEsr1抑制性神经元可阻断雄性小鼠的攻击行为，起到与激活兴奋性环路相反的作用。通过顺行和逆行神经环路病毒追踪策略，发现与雌性小鼠相比，雄性小鼠的VMHvlEsr1神经元对pSI脑区存在更多兴奋性投射，而抑制性投射则更少。离体电生理研究发现，与雌性小鼠相比，雄性小鼠的VMHvlEsr1神经元对pSI脑区存在更强的兴奋性突触后电流（EPSC）及更弱的抑制性突触后电流（IPSC）。即雄性小鼠的VMHvlEsr1神经元对pSI脑区输出表现出更强的整体兴奋性。在自由社交的动物中，通过在体光纤和电生理记录pSI神经元活动，验证了与雌性小鼠相比，雄性小鼠的VMHvlEsr1神经元通过对pSI整体更强的兴奋性投射，更容易激活pSI的神经元，进而诱发了雄性小鼠中更强的攻击行为。团队基于这个自然界性别差异显著的社会行为——攻击行为，揭示了控制哺乳动物性别二态性攻击行为的VMHvl可单向投射到pSI脑区，输出攻击行为。有趣的是，VMHvl兴奋性和抑制性的环路连接可共同支配pSI，并对攻击行为发挥相反的功能。与雌性动物相比，雄性动物的VMHvl通过更强兴奋性输出和更弱的抑制性输出而更强地激活pSI，从而介导了雄性多发的攻击行为。大脑环路的兴奋-抑制平衡调控行为的模式，为理解雌雄攻击行为差异背后的神经机制提供了新窗口，也为人们理解社会行为和性别相关的行为提供新的思考方向。因为下丘脑和杏仁核区域在哺乳动物中相对保守，这一研究也为理解具有雌雄差异的脑部疾病提供了可能的参考。浙江大学脑科学与脑医学学院的段树民教授与虞燕琴教授是本文的共同通讯作者，朱正刚博士、苗露博士是共同第一作者。该研究主要受国家自然科学基金委员会基础科学中心项目、科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金重大项目、浙江省自然科学基金重点项目、浙江省重点研发计划等资助。https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.06.022如果您对脑科学传播感兴趣，或者期待通过撰写文献解读督促自己阅读和思考最新的文献，亦或者是您想通过撰写文献解读锻炼自己的科学写作能力，欢迎联系NeuExpress编辑部，联系方式：
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