撰稿：奚笛
校审：NeuExpress_北林
2024年6月25日，美国西北大学Feinberg医学院的Robert Coukos和Dimitri Krainc教授在Nature Reviews Neuroscience期刊发表了标题为“Key genes and convergent pathogenic mechanisms in Parkinson disease”的综述论文。该研究主要探讨了与帕金森病(PD)相关的一系列关键基因及其可能在疾病发病机制中汇聚的途径。研究重点分析了这些基因编码的蛋白质如何主要定位在包括线粒体、溶酶体和突触在内的细胞亚区室，并讨论了这些不同细胞区室起源的病理机制如何可能协调地导致PD中的细胞功能障碍和神经退行性变。
帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病，65岁以上人群的患病率可达2-3%。PD的病理最初出现在嗅觉核和脑干，然后阶段性地扩展到黑质，再进一步传播到大脑的其他部分。这些区域尤其是黑质中的多巴胺能神经元的选择性死亡，导致了静止性震颤、运动迟缓和肌强直等临床诊断症状。常见的次级运动症状以及非运动症状，如认知障碍、自主功能障碍（包括焦虑和抑郁）、睡眠障碍和嗅觉丧失。PD是一种遗传病因多样的疾病。有许多已确立的单基因病因，可能还有数十种遗传变异（包括序列和表达变异）促成散发性疾病风险。这种复杂性被几个PD基因的可变渗透性所强调，这些基因表现出孟德尔遗传模式，以及观察到散发性PD比家族性PD更为常见。最近对欧洲和多祖先全基因组关联研究(GWAS)数据集的元分析已经识别出超过80个风险位点。需要注意的是，许多这些风险位点与多个基因相关联，因此这些位点内特定基因与PD风险之间的关系通常需要谨慎评估。然而，在这些和其他数据集中发现的与孟德尔基因相关的非因果、风险相关变异（包括GBA1、LRRK2、SNCA和VPS13C）表明，单基因和散发性PD之间可能存在共享的病理机制。除了基因，环境因素（包括暴露于重金属或杀虫剂）也是疾病风险的调节因素。为了更好地理解PD的细胞病理学并帮助指导治疗干预措施的发展，重要的是推进我们对与疾病风险相关的各种基因的细胞功能的理解，并确定这些因素汇聚以驱动疾病病理的亚细胞位点和途径。在这篇综述的第一部分，作者描述了几个关键PD基因的背景和生理功能，以及它们编码的蛋白质（注意这里不可能涵盖所有与PD相关的基因）。作者还讨论了与PD关系不太明确但似乎与这些关键PD基因有功能联系的基因。最后，作者描述了当前研究这些基因如何在疾病病理上功能汇聚的状态，特别强调线粒体和溶酶体的相互功能障碍。为了集中这篇综述的范围，作者将只最小限度地讨论神经炎症、非多巴胺能神经元自主功能或铁和其他金属的作用。然而，这些机制，已经被其他综述所涵盖，都是PD病理的重要贡献者。解决PD中可能的汇聚功能障碍机制的一个良好起点是检查关键PD基因的天然功能。在这里，作者讨论一组编码与PD病理发生相关的细胞途径和机制中涉及的蛋白质的PD基因，并且有越来越多的证据表明它们之间存在功能相互作用。SNCA编码小的140氨基酸蛋白质α-突触核蛋白。第一个被发现的PD因果突变是在SNCA中的显性错义突变，产生Ala53Thr替代。此后在这个基因中已经鉴定出几种额外的因果突变，包括SNCA位点的三倍体。α-突触核蛋白是路易体(LBs)的主要成分，LBs是由蛋白质、脂质和功能障碍的细胞器组成的密集包涵体，是PD的病理标志。形成LB之前的α-突触核蛋白的聚集涉及采用自我模板化的β-片层蛋白质结构，主要依赖于不保守于密切相关的β-和γ-突触核蛋白的短的疏水氨基酸片段的错折。这种错折的β-片层结构作为模板，将内源性α-突触核蛋白首先转化为寡聚体，然后转化为更大的不溶性纤维，并且是提出的α-突触核蛋白聚集体细胞间传播的关键组成部分。SNCA中的病理突变和α-突触核蛋白的过度表达都足以增强不溶性α-突触核蛋白纤维的形成，并促进多种物种中多巴胺能神经元的退化，包括苍蝇和老鼠。异位α-突触核蛋白的过度表达甚至足以在酵母中产生有毒的包涵体。在生理条件下，α-突触核蛋白似乎在SNARE的功能中有作用，SNARE是介导膜囊泡（包括含有如多巴胺等神经递质的突触囊泡）的运输和融合的蛋白质。在生理水平上，α-突触核蛋白与SNARE蛋白质物理结合并介导SNARE复合物的形成。然而，野生型或突变型α-突触核蛋白的过度表达推动了突触囊泡SNARE的隔离，随之而来的是神经功能障碍。除了其突触功能，α-突触核蛋白在细胞核中也似乎具有生理和病理功能。在神经元内，α-突触核蛋白的水平主要由溶酶体内的降解平衡，其次是蛋白酶体。在溶酶体中，蛋白酶cathepsin D似乎是α-突触核蛋白蛋白解的关键介质，它本身是由一个潜在的PD风险基因编码。抑制cathepsin D或敲除其编码基因CTSD，损害了α-突触核蛋白的降解，而其过度表达则保护多巴胺能神经元免受α-突触核蛋白毒性。cathepsin B是另一个由被提名的PD风险基因编码的溶酶体蛋白酶，已被发现有助于α-突触核蛋白的降解。尽管α-突触核蛋白可以通过巨自噬被运送到溶酶体进行降解，但它也被认为是通过特定客户的分子伴侣介导的自噬(CMA)进行溶酶体递送的底物。两种与PD相关的α-突触核蛋白变体(A53T和A30P)被提出通过无生产性结合（从而竞争性抑制）溶酶体CMA受体LAMP2来抑制CMA。已经鉴定了大量的α-突触核蛋白的翻译后修饰，在来自PD患者的死后脑组织中，硝化α-突触核蛋白在LBs中广泛出现，α-突触核蛋白的氧化和硝化都足以促进其体外聚集。聚集的和LB相关的α-突触核蛋白在残基S129处大量磷酸化，这个标记可能推动其不溶性和聚集倾向。最后，酪氨酸蛋白激酶ABL1被发现与α-突触核蛋白相互作用并在残基Y39处磷酸化它，这种修饰似乎稳定了α-突触核蛋白并保护它免受自噬降解。α-突触核蛋白的氧化和Y39-磷酸化阻碍了它与分子伴侣HSPA8和HSP90AB1的相互作用，增强了聚集。E3泛素连接酶parkin和激酶PINK1都是与常染色体隐性PD相关的基因编码的。parkin和PINK1的紧密遗传相互作用在果蝇中建立，其中这些蛋白质编码基因的任一基因的缺失产生相似的表型（包括线粒体缺陷、形态和行为缺陷以及多巴胺能神经元的丢失），表型优先级实验表明parkin在PINK1下游的共享途径中起作用。PINK1和parkin在线粒体自噬中的作用可能是所有与PD相关的蛋白质中最广泛描述的生物学途径。线粒体自噬是一种质量控制途径，通过该途径将损伤和功能障碍的线粒体靶向溶酶体进行降解。线粒体损伤，如去极化、线粒体蛋白质折叠压力或金属毒性，导致PINK1（通常迅速降解）在线粒体外膜(OMM)稳定。在那里，它磷酸化了parkin和泛素，这些修饰缓解了parkin的自我抑制构象，并强制其与线粒体膜结合。Parkin的泛素连接酶活性导致OMM（线粒体外膜）上的几种蛋白质被VCP蛋白（也称为p97）从膜上提取并随后通过蛋白酶体途径降解。关键的parkin底物蛋白包括线粒体融合蛋白1（MFN1）、MFN2、线粒体Rho GTP酶1（MIRO1）和MIRO2。这些蛋白质的快速初始降解可能还涉及它们被PINK1的磷酸化，这促进了受影响线粒体的碎片化（对于MFN1和MFN2）或围绕核的转移（对于MIRO1和MIRO2），提高了线粒体降解的效率。额外OMM底物的泛素化促进了自噬适配蛋白的招募，这些蛋白物理上将泛素化的底物蛋白链接到自噬机制。在线粒体自噬中，一个关键的适配器是optineurin（OPTN），以及其辅因子，丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶TBK1。有趣的是，parkin还泛素化了VCP、几种自噬适配器以及线粒体-溶酶体接触调节蛋白TBC1D15和FIS1，尽管这些泛素化事件的功能后果尚未完全理解。另外两个由PD风险基因编码的蛋白质可能与线粒体自噬有关。FBXO7，首次被确定为一种常染色体隐性PD风险基因，是另一个E3泛素连接酶。在果蝇和SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系中FBXO7的敲低降低了线粒体自噬，而FBXO7的过度表达挽救了parkin功能丧失果蝇的形态和行为缺陷，但在缺乏PINK1的果蝇中则没有。因此，FBXO7可能在PINK1下游并行作用于parkin。或者，有人提出FBXO7促进PINK1的降解，FBXO7的缺失对诱导线粒体自噬的压力有保护作用。鉴于这些不同的发现，其他最近的工作质疑FBXO7在线粒体自噬中的作用也许并不令人惊讶。SREBF1也被确定为PD风险基因。已提出其蛋白质产物，转录因子前体SREBF1，以一种依赖于SREBF1促进胆固醇产生能力的方式，间接稳定PINK1与线粒体的结合。PARK7编码帕金森病蛋白7（PARK7，也被称为DJ-1），是早发性PD的隐性驱动因素。在功能上，PARK7的一个关键残基是高度保守且高度活泼的C106。在天然蛋白中，C106是通过它PARK7将甲基乙二醛转化为乳酸来解毒的部分催化二元组的一部分。甲基乙二醛是糖酵解和其他代谢途径的反应性副产品，能够修饰蛋白质、脂质和核酸，产生包括氧化应激在内的细胞挑战。人们还认为C106的氧化作用作为氧化应激的直接传感器，促进PARK7功能的类似开关的行为。在小鼠神经母细胞中敲除Park7会增加它们对氧化应激以及内质网（ER）和蛋白酶体的机械相关应激的敏感性。然而，PARK7的功能与线粒体氧化应激最为密切相关，C106的氧化导致PARK7易位到线粒体外膜。PARK7似乎促进了转录因子NRF2的稳定，NRF2是线粒体功能的关键上游调节因子，PARK7的缺失也增加了对产生线粒体活性氧（ROS）的药剂的敏感性。一些研究表明PARK7可能在PINK1和parkin介导的线粒体自噬中发挥作用。还提出PARK7作为分子伴侣，减少了α-突触核蛋白的聚集；或者，PARK7对甲基乙二醛的解毒可能减少α-突触核蛋白的糖化，这已被报道增强了其聚集倾向。关于PARK7的大部分研究缺乏实质性的复制或完整的机制细节。这可能部分是由于PARK7功能的多效性，已提出包括氧化还原感应、分子伴侣活性、乙二醛酶活性、二羰酶活性、蛋白酶活性、线粒体多功能调节和转录共调节。PARK7功能障碍也可能通过细胞非自主机制对PD病理学做出重要贡献，特别是通过星形胶质细胞，在这些细胞中糖酵解被提升，甲基乙二醛的产生可能增强。LRRK2基因的突变是导致常染色体显性遗传PD的主要原因，这些突变会引起LRRK2激酶功能的过度激活。这种过度激活增加了细胞对氧化应激或α-突触核蛋白积累引起的死亡的敏感性。在散发性PD患者的脑组织中以及通过化学剂或α-突触核蛋白过度表达诱导的PD大鼠模型中，都有报道LRRK2过度活性的情况。LRRK2对关键生理途径的贡献目前仍不甚清楚。一小部分细胞LRRK2定位于内体和自噬体，而LRRK2的过度激活通常被认为对自噬有抑制作用。此外，LRRK2被认为通过转录和翻译对蛋白质表达有直接和间接的影响。促进LRRK2激活的机制已经被更好地阐明。与帕金森病相关的突变增强了LRRK2的激酶活性，并通过诱导溶酶体压力（如LLOMe和氯喹）来增强LRRK2向溶酶体膜的转移。有趣的是，通过化学诱导的异二聚体化，在没有压力的情况下人为地将LRRK2定位到各种细胞膜上，似乎足以在这些区域激活LRRK2，表明其膜结合和激酶活性高度协调。几种RAB GTP酶蛋白（RABs）是LRRK2的关键生理靶点，包括RAB8A、RAB10、RAB12和RAB29，这些蛋白质的磷酸化调节了它们与上游调节因子和下游效应因子的相互作用。然而，RAB的磷酸化也推动了一个正反馈机制，促进了由溶酶体损伤等激活信号诱导的LRRK2在内溶酶体膜的额外招募。LRRK2的激活增加了RAB8A、RAB10和RAB12到内体和溶酶体的招募。反过来，这些蛋白质在LRRK2上的多达三个不同的位点结合，协同增强其膜招募和激活，至少其中一个位点专门结合被LRRK2磷酸化的RABs。RAB介导的LRRK2招募可能构成一种溶酶体质量控制机制，它已经被牵涉到内体分选复合物3（ESCRT-III）的招募中，以修复内体膜，以及从受损溶酶体再生小的、完整的囊泡。GWAS也已经确定了几个与PD相关的基因，这些基因编码LRRK2辅助蛋白。RAB29（也称为RAB7L1）的启动子区域的变化可以降低PD风险。RAB29被报道可以直接与LRRK2结合，并可能介导LRRK2到跨高尔基网络的招募，尽管也有报道说RAB29对于LRRK2在响应溶酶体压力时的激活是可有可无的。RAB29和LRRK2可能还会与辅助分子伴侣BAG5和细胞周期G相关激酶（GAK）形成复合物，这些也由与PD风险相关的基因编码。这个复合物的作用尚不完全清楚，尽管已经提出了与内体网络运输和自噬相关的各种机制。最后，已经描述了小GTP酶RIT2与PD的关联，并发现与SNCA或LRRK2突变相关的PD个体的神经元中RIT2的表达降低。有趣的是，在LRRK2过度活跃的SH-SY5Y细胞中，RIT2的过度表达降低了LRRK2的活性和α-突触核蛋白的聚集，表明它可能是LRRK2的负向调节器。VPS35与VPS29以及VPS26A或VPS26B一起构成retromer复合体，这是内体蛋白排序和运输中的关键角色。VPS35的D620N突变通常被认为是显性负性的，会导致晚发性PD。这种突变导致溶酶体水解酶的成熟受损，但并不改变retromer复合体的组装或retromer与阳离子依赖的甘露糖6-磷酸受体（IGF2R，也称为CI-M6PR）的相互作用，这是溶酶体蛋白运输的关键受体。相反，D620N突变可能会废除retromer与膜运输相关的WASH复合体的相互作用，损害内体到高尔基体的逆行运输以及依赖ATG9A到噬菌体的自噬启动。尽管VPS35的完全敲除会通过积累错排序的内膜系统蛋白导致溶酶体形态学、功能和蛋白质组学特征的缺陷，但D620N突变的效果更为微妙，这可能是关于其对某些膜蛋白（如GLUT1）排序影响的相互矛盾报告的原因。PLA2G6是另一个受隐性PD相关突变影响的基因。这个基因编码一种磷脂酶，可能在功能上与VPS35相连。在果蝇中，PLA2G6与VPS35结合并增强retromer复合体的功能，而PLA2G6的缺失会减少retromer复合体的功能，这种减少可以通过VPS35的过度表达来挽救。PLA2G6功能障碍也与增加的活性氧（ROS）以及线粒体和内质网压力有关，尽管这种病理如何与VPS35的功能相互作用尚未确立。。葡萄糖脑苷脂酶（GBA1，也被称为GCase），是一种溶酶体水解酶，通过酶的作用裂解存在于葡萄糖脑苷脂和糖鞘氨醇中的碳水化合物-脂质链。GBA1的纯合子缺失导致常染色体隐性溶酶体贮存障碍病——高雪病，患者经常表现出帕金森症状。现在已知GBA1的部分功能缺失对PD的发展具有中等渗透性，这是由于GBA1活性降低和α-突触核蛋白聚集之间的病理反馈环路。GBA1活性也已知随年龄增长而下降，并且在不携带GBA1突变的PD患者大脑中报告了GBA1活性的下降，包括那些散发性PD患者。ATP13A2是一种P5-ATP酶，定位于内体和溶酶体。与常染色体隐性PD相关的ATP13A2突变被发现破坏了其运输并导致其在内质网中保留。ATP13A2的功能丧失被认为通过损害溶酶体功能阻碍自噬通量，以及损害多泡体中早期外泌体的形成。ATP13A2还被报道在减轻包括锰和锌在内的各种金属的毒性方面发挥作用。最近，已经证明ATP13A2是一种多胺出口蛋白，缺乏它会导致精胺和亚精胺在溶酶体腔中积累，引起碱化和膜破裂。Auxilin、synaptojanin-1和endophilin-A1是一组与PD相关的突触蛋白。在DNAJC6（编码auxilin）和SYNJ1（编码synaptojanin-1）中的突变与常染色体隐性PD相关，而SH3GL2（编码endophilin-A1）在多项研究中被提名为风险基因。这些蛋白质之间的密切功能关系在它们与PD的关联被发现之前就已经被阐明。在内吞突触囊泡循环过程中，auxilin和HSPA8启动了clathrin外套的解聚过程，这也需要synaptojanin-1的磷酸酶活性。反过来，endophilin-A1需要被招募到内吞囊泡。因此，任何这三种蛋白质的缺失都会导致clathrin解衣和突触囊泡循环受损。在果蝇中，DNAJC6的敲除复制了与PD相关的几个特征，包括年龄依赖的多巴胺能神经元死亡以及对α-突触核蛋白毒性和百草枯暴露的敏感性增加。最后，synaptojanin-1的磷酸酶活性也被报道对突触前终端内自噬体的成熟是必需的。VPS13C的截断突变已被确认会导致常染色体隐性遗传的PD，这表明了一种功能丧失机制。降低VPS13C的表达已被证明会导致线粒体形态缺陷，并在响应线粒体去极化时增强线粒体自噬的诱导。与其他VPS13家族成员一样，VPS13C是在膜接触位点的大量脂质转运蛋白；然而，有趣的是，它似乎定位于内质网-溶酶体接触点，而不是与线粒体相关的接触点。理解帕金森病(PD)的一个关键问题是，哪些受影响的过程对于黑质和其他受影响区域的多巴胺能神经元的易感性至关重要。确定最相关的亚细胞过程是具有挑战性的，部分原因是可能存在多个不同的途径汇聚在这些神经元群体的脆弱性上，部分原因是PD的各种细胞功能障碍可能相互影响。因此，可能很难确定哪些功能障碍形式最直接地起因，哪些可能主要是附带现象。尽管如此，不同的PD基因确实汇聚在反复出现的亚细胞病理上，表明可能存在功能节点，这些节点对于选择性脆弱性至关重要（图1）。![]()
图1. 帕金森病相关蛋白的细胞功能趋同。α-突触核蛋白的聚集和路易体(LB)病理是PD细胞病理学的核心。然而，是否有一种特定的α-突触核蛋白聚集形式具有毒性，这一点尚未完全解决。预先形成的α-突触核蛋白纤维足以引发天然α-突触核蛋白的聚集，并在小鼠原代神经元中再现与PD相关的神经元特异性功能缺陷。然而，延迟可溶性寡聚体中间体转化为不溶性纤维的α-突触核蛋白突变导致毒性增加。此外，一些人提出，将α-突触核蛋白纤维大规模沉积到LB中可能是一种保护性过程，总体上降低了（尽管可能并未消除）毒性。LB病理经常在某些PD形式中缺失，特别是与PRKN（编码parkin）突变相关的PD；相反，在没有PD突变的无症状个体的大脑中也可以观察到LB。尽管LB与特定α-突触核蛋白聚集形式的相对毒性仍然没有解决，但总体证据表明，LB的存在至少与几种细胞功能障碍有关。LB可能通过隔离关键蛋白质和细胞器导致细胞功能障碍。在LB中，α-突触核蛋白已被证明能够与微管的结构成分微管蛋白相互作用并捕获它，微管蛋白对细胞组织和细胞骨架系统的运输过程至关重要。α-突触核蛋白过度表达导致微管组织缺陷，这可能是观察到的具有α-突触核蛋白病理的细胞中轴突运输受损的部分原因。相关光镜和电镜实验表明，患有PD的个体大脑中的LB充满了畸形的膜性细胞器，特别是线粒体、溶酶体和自噬体。这种细胞器隔离似乎取决于α-突触核蛋白的聚集：在不同的大脑区域中，线粒体与α-突触核蛋白的关联程度更多地与α-突触核蛋白病理的存在相关，而与整体α-突触核蛋白表达水平关系较小。同样，单体α-突触核蛋白在体外不会强烈结合孤立的线粒体。在过度表达携带A53T突变的人类SNCA的小鼠的脑片电镜图像中，出现在包含物中的线粒体被自噬标记物LC3-II标记，并且通常被噬菌体部分包围，表明LB相关线粒体的自噬清除是中止或受损的。事实上，将这些小鼠与Pink1或Prkn基因敲除小鼠杂交会加剧LB内线粒体的积累。在注射了预先形成的α-突触核蛋白纤维的小鼠中，轴突中的自噬体运动也受损。最后，在显示LB病理和由SNCA中A30P突变驱动的突触核蛋白病患者的大鼠模型中，溶酶体蛋白水解作用降低。更清晰地辨别LB是否对细胞器造成损害并削弱自噬反应，或者受损细胞结构的清除受损是否仅仅使它们更容易被纳入LB中，将是有价值的。在PD患者死后黑质的氧化应激测量增加。在生理条件下，神经元中的ATP产生主要通过线粒体呼吸。这种依赖呼吸的方式导致与其他非神经元细胞类型相比，活性氧(ROS)水平升高，这可能是神经元对额外氧化应激敏感性的基础。多巴胺能神经元可能特别容易受到氧化应激的影响，因为多巴胺比其他神经递质更容易氧化，而且氧化的多巴胺似乎是有毒的。例如，直接将多巴胺注射到大鼠纹状体中会导致氧化多巴胺加合物的形成和多巴胺能神经元的特异性死亡。在大鼠黑质中过度表达人类酪氨酸酶（将酪氨酸转化为多巴胺前体L-DOPA，并将L-DOPA氧化为多巴醌），会产生与PD中所见类似的年龄依赖性多巴胺能神经元损失和运动缺陷。在PD患者的死后大脑中也直接观察到氧化多巴胺，它在黑质中富集。有证据表明，α-突触核蛋白可能是氧化多巴胺毒性的核心。体外研究表明，氧化多巴胺可以修饰并稳定α-突触核蛋白原纤维，过度表达α-突触核蛋白的SH-SY5Y细胞增加了它们对多巴胺超载的敏感性。此外，从PD患者诱导的多能干细胞(iPSCs)衍生的神经元中，氧化多巴胺升高，α-突触核蛋白溶解度降低，推动了α-突触核蛋白聚集和GBA1活性丧失之间的病理反馈循环。这些细胞的突触核蛋白溶解度、溶酶体功能和细胞活力可以通过持续的抗氧化治疗来恢复。重要的是，在携带PARK7、PINK1、PRKN、LRRK2和DNAJC6突变的iPSC衍生的多巴胺能神经元中观察到氧化多巴胺升高，相应地，α-突触核蛋白聚集和GBA1缺乏总是被观察到。多巴胺修饰的α-突触核蛋白可能会导致GBA1损害之外的其他功能障碍。α-突触核蛋白被多巴胺修饰可能会抑制CMA，这有助于小鼠多巴胺能神经元死亡。多巴胺代谢产物DOPAL对α-突触核蛋白的修饰也会增加突触囊泡泄漏，而VMAT2（将多巴胺包装进突触囊泡的胺转运蛋白）的低形态在小鼠中导致与年龄相关的氧化损伤和α-突触核蛋白聚集，特别是多巴胺能神经元的损失。综合这些结果，指向了一个正反馈机制，其中氧化多巴胺促进α-突触核蛋白积累和溶酶体功能障碍，驱动突触缺陷，导致细胞质多巴胺增加，这些多巴胺也会被氧化。氧化应激和氧化多巴胺也在线粒体中介导功能障碍。多巴胺可以直接以依赖其氧化的方式损害线粒体呼吸，并且未包含在突触囊泡中的多巴胺可能会在被单胺氧化酶(MAO)代谢时引起线粒体特异性ROS产生。Parkin可以被外源性供应的多巴胺直接修饰，并可能在年龄增长或有毒剂暴露下发生亚硝化。亚硝化，可以是氧化应激的结果，使Parkin失活并降低其溶解度。PINK1也可以通过亚硝化而失活，包括由α-突触核蛋白过表达下游发生的亚硝化。PINK1或Parkin的亚硝化已被报道减少线粒体自噬。PARK7在C53和C106残基上的多巴胺修饰也已被观察到。蛋白质稳态这个术语描述了一系列调节蛋白质组组成和功能的蛋白质折叠和降解过程。未折叠蛋白反应(UPR)是一个以检测内质网腔内错误折叠或未折叠蛋白为中心的转录和翻译蛋白质稳态程序。在PD患者大脑中UPR的测量升高，异位多巴胺也在多巴胺能神经元培养中驱动UPR。引起帕金森症的化学剂诱导UPR的上调，而缺乏UPR的细胞对这些剂更敏感。这些剂中的一些需要新的蛋白质产生才能在小鼠多巴胺能神经元培养中介导其毒性效应，这表明蛋白质稳态压力可能是神经脆弱性的一般机制。与此一致的是，蛋白质翻译的减少可以挽救与PINK1或parkin缺陷相关的表现型。有趣的是，PRKN被发现含有一个UPR反应性启动子，其表达对ER应激有上调反应。UPR也可能是α-突触核蛋白毒性的关键贡献者。α-突触核蛋白寡聚体与ER在PD患者的大脑和疾病小鼠模型中相关联，并且在大鼠黑质中诱导UPR的压力促进了α-突触核蛋白包含物的形成。相反，α-突触核蛋白通过损害ER到高尔基体(顺行)囊泡运输增加ER应激，并且也通过在ER腔内结合未折叠蛋白受体HSPA5（也称为GRP78/BiP）直接诱导UPR。在大鼠中，Hspa5基因敲除或其表达随年龄增长下降增加了α-突触核蛋白毒性，而过度表达Hspa5则降低了黑质中α-突触核蛋白的毒性。综合这些数据表明，α-突触核蛋白毒性因ER的蛋白质稳态过载而增加，而α-突触核蛋白本身直接促成了这一点。Auxilin、synaptojanin-1和endophilin-A1都是突触囊泡循环的关键参与者，这发生在多巴胺包装之前。由于它们的功能障碍导致功能性突触囊泡池的减少，可能会增加细胞质多巴胺的水平，从而增加与多巴胺相关的毒性。此外，由于α-突触核蛋白结合到突触囊泡膜和SNARE蛋白上，α-突触核蛋白的过度表达或突变会在小鼠原代神经元中产生大量突触囊泡纠缠，这些囊泡无法正确循环或在突触小体之间运输。或者，生理功能的α-突触核蛋白的丧失可能会损害突触囊泡的循环：在小鼠中三重敲除α-突触核蛋白、β-突触核蛋白和γ-突触核蛋白，会模仿endophilin-A1或synaptojanin-1缺失在海马神经元中的效果，降低神经元维持持续活动的能力。LRRK2在突触上也可能发挥作用。LRRK2及其果蝇同源物LRRK被发现可以磷酸化endophilin-A1。endophilin-A1在突触囊泡膜上的结合和解离对突触囊泡的内吞作用很重要，在表达人类LRRK2过度活跃的果蝇中，endophilin-A1的磷酸化增加减少了它与膜的结合并损害了突触囊泡的内吞作用。LRRK2对endophilin-A1的磷酸化也可能是在突触上启动局部自噬的信号，这是另一个对LRRK2活性失衡敏感的过程。过度活跃的LRRK2还被报道可以结合并磷酸化synaptojanin-1和auxilin，这可能会贡献于突触囊泡循环缺陷，尽管需要额外的复制（图2）。
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图2. 帕金森病相关蛋白的突触功能。
有趣的是，内吞作用是突触囊泡循环中最能量密集的步骤，特别需要来自线粒体呼吸的ATP。与此一致的是，突触囊泡的内吞作用特别容易受到这一过程缺陷的影响。作者对PD细胞机制的最初见解来自于观察到1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）产生的帕金森症状，MPTP是一种合成阿片类药物的杂质。MPTP的有毒代谢副产品MPP+被发现是电子传递链（ETC）复合体I的抑制剂，复合体I是一种质子泵，有助于建立线粒体质子梯度（从而膜电位）。后来，其他被确定为PD环境风险因素的化学物质也被发现会产生复合体I功能障碍，包括鱼藤酮和百草枯。在PD患者的死后脑组织中，复合体I活性比其他ETC复合体更大幅度地降低，特别是在黑质中观察到活性的显著降低。在PD患者的大脑中也观察到复合体I化学计量的特定缺陷。几种遗传模型的PD也汇聚在复合体I功能障碍上，包括那些在SNCA、PINK1和GBA1中具有突变的模型。有趣的是，在PINK1或PRKN基因敲除果蝇中，通过过度表达酵母蛋白Ndi1或用维生素K2处理来挽救复合体I，可以挽救与PD相关的缺陷。更间接的是，VPS35的过度表达在多巴胺能N27细胞系中保护了对MPP+的毒性，而D620N突变型VPS35的保护性比野生型VPS35差。这种保护可能涉及野生型VPS35与线粒体SUMO/泛素E3连接酶MUL1的相互作用，防止MFN1和MFN2的降解和随后的线粒体碎片化。事实上，在显示复合体I活性受损的VPS35 D620N突变成纤维细胞中，通过药物抑制线粒体分裂恢复了复合体I功能和呼吸。重要的是，用鱼藤酮抑制复合体I似乎足以在大鼠中诱导α-突触核蛋白聚集和LB形成。此外，最近一个在多巴胺能神经元中直接消融复合体I活性的小鼠模型显示了一系列与PD相关的行为和认知障碍，这些障碍对l-DOPA治疗有反应。在LB中积累功能障碍线粒体可能之前，α-突触核蛋白可能更直接地干扰线粒体功能。单体α-突触核蛋白被发现定位于人类黑质中的线粒体。这种定位可能取决于α-突触核蛋白中的一个隐蔽线粒体靶向序列，以及通过外膜转位酶(TOM)复合体直接将α-突触核蛋白导入线粒体（PD相关的A53T突变α-突触核蛋白的导入增加）。由过量或突变α-突触核蛋白介导的线粒体损伤被提出包括复合体I功能障碍、线粒体ROS产生，甚至物理损伤和线粒体碎片化。线粒体特异性脂质心磷脂可能加速α-突触核蛋白的寡聚化，放大这些不良影响。寡聚体、多巴胺修饰或S129E磷模拟α-突触核蛋白也被发现与TOMM20（TOM复合体的一个亚单位）结合，并损害其他线粒体蛋白的导入，包括核编码的复合体I亚单位，TOMM20的过度表达可以挽救与α-突触核蛋白相关的呼吸功能损害。LRRK2过度活性促进线粒体碎片化和ROS产生。活性LRRK2与线粒体分裂蛋白DRP1的相互作用可能驱动这一表型。携带D620N突变的VPS35也被认为是通过增加DRP1活性在大鼠中诱导线粒体碎片化和ROS产生的。或者，LRRK2突变细胞中线粒体ROS增加和呼吸减少可能是ETC解偶联蛋白表达增加的结果，这些蛋白促进氧气消耗而不再生ATP。PARK7缺乏被发现减少线粒体自噬，相应地增加ROS、线粒体碎片化和复合体I缺陷。有趣的是，在M17神经母细胞系中，这些缺陷可以通过过度表达PINK1或PRKN来挽救，而PARK7过度表达可以反过来挽救PINK1缺陷。因此，已经提出PARK7和PINK1/parkin可能构成平行的线粒体质量控制机制，可能防止线粒体损伤并介导对损伤的响应。然而，这些机制之间更直接的联系也是可能的，因为PARK7被提出在PINK1和parkin介导的线粒体自噬期间通过直接相互作用独立于PARK7氧化敏感的C106残基的状态来招募OPTN到线粒体。也有可能磷脂酰肌醇3-激酶PTEN代表了PARK7和PINK1/parkin之间的机制联系。这种蛋白的扩展异构体PTENα被发现与PINK1和parkin共沉淀。有竞争性的主张表明PTENα与parkin的相互作用要么增强线粒体自噬，要么PTENα对parkin和泛素的磷酸酶活性减少线粒体自噬。然而，去除小鼠多巴胺能神经元中的整个Pten基因座可以保护免受MPTP和6-OHDA（一种选择性对多巴胺能神经元有毒的多巴胺类似物）诱导的毒性。与此同时，PARK7被报道以一种减少PTEN活性并保护SH-SY5Y细胞中细胞活力的方式亚硝化PTEN。需要更广泛的实验来理解PTEN和/或PTENα在这些结果的背景下的作用。最后，PINK1和parkin可能有与它们在线粒体自噬中的作用不同的与PD发病机制相关的细胞功能。毫无疑问，由环境暴露或压力诱导的生理线粒体自噬有助于预防PD发病机制。然而，PINK1和parkin对于小鼠和果蝇（包括多巴胺能神经元）的基础线粒体自噬并不是必需的。在基础水平上，PINK1在线粒体导入和初始切割后迅速逆行转运并被蛋白酶体降解，但它可能在线粒体内有一些残留活性。NDUFA10（复合体I的一部分）被发现含有PINK1依赖的磷酸化位点，而在果蝇中，磷酸化模拟的NDUFA10可以在不挽救去极化介导的parkin招募的情况下挽救PINK1缺陷。然而，PINK1对NDUFA10的直接磷酸化尚未得到证实。PINK1和parkin在远离线粒体的其他功能也被提出（方框1）。酵母作为早期模型，用于研究外源α-突触核蛋白引起的内膜系统功能障碍，发现它损害了囊泡运输，阻断了囊泡融合，并隔离了RAB蛋白。重要的是，改善酵母中α-突触核蛋白毒性的干预措施也被发现在人类iPSC衍生的神经元培养物中有效，类似地，在人类细胞中过表达几种不同的RAB蛋白可以缓解α-突触核蛋白毒性。α-突触核蛋白也可能通过与ESCRT-III的相互作用产生溶酶体功能障碍，ESCRT-III是一个具有膜塑形和分裂功能的复合体，与多囊泡体形成和溶酶体修复有关。一种模拟ESCRT-III亚单位CHMP2B的合成α-突触核蛋白结合肽，通过竞争性抑制α-突触核蛋白-ESCRT-III的结合，被发现可以恢复内溶酶体功能，并促进iPSC衍生的多巴胺能神经元中α-突触核蛋白的降解。α-突触核蛋白还以几种其他方式损害溶酶体蛋白水解活性。首先，α-突触核蛋白寡聚体损害蛋白酶体活性，这可能会增加溶酶体的蛋白水解负荷。事实上，在大鼠脑片中抑制蛋白酶体会导致多巴胺能神经元活性的特定降低，并出现类似LB的α-突触核蛋白包含物。其次，α-突触核蛋白抑制CMA可能促进了补偿性但效率降低的巨自噬。最后，有人提出，由α-突触核蛋白介导的RAB蛋白隔离阻止了自噬体的形成。α-突触核蛋白纤维不能被巨自噬降解，并已被观察到阻碍自噬体在与溶酶体融合之前的成熟。需要更多的工作来确定哪种蛋白质水解功能障碍机制最直接地由病理α-突触核蛋白引起，哪些是同时发生的、补偿性的或间接的。反过来，α-突触核蛋白毒性可能是溶酶体功能障碍的一个关键终点。用雷帕霉素激活自噬或通过ATG7过度表达可以保护小鼠免受α-突触核蛋白聚集和毒性的影响，而LRRK2过度活性或在A53T突变SNCA转基因小鼠中的过度表达增加了神经退行性变，伴随着线粒体和微管的缺陷。有一篇论文提出LRRK2本身可能是CMA的底物，提出了一个反馈循环，其中α-突触核蛋白过度表达降低了LRRK2的降解，而LRRK2过度活性降低了α-突触核蛋白的溶酶体蛋白水解。内溶酶体功能障碍在PD中相关性的一个关键指标是与溶酶体贮存障碍相关的遗传变异在PD患者中高度过度表达。随着α-突触核蛋白病理学可能核心的功能相互作用的阐明，GBA1对PD的贡献变得更加清晰。发现α-突触核蛋白和GBA1参与了一个病理反馈机制，其中α-突触核蛋白聚集破坏了GBA1向溶酶体的运输，并且失去溶酶体GBA1活性导致的葡糖神经酰胺积累反过来又促进了额外的α-突触核蛋白聚集。在GBA1突变和A53T SNCA小鼠模型中，外源性GBA1的表达或通过抑制葡糖神经酰胺合酶减少葡糖神经酰胺积累，都减少了α-突触核蛋白聚集并改善了行为缺陷。GBA1和α-突触核蛋白之间的功能相互作用在生理上得到了很好的支持。在散发性PD患者的大脑中，α-突触核蛋白积累升高的区域特别显示GBA1成熟和活性降低。同样，在GBA1缺乏的小鼠中，内源性α-突触核蛋白的积累以年龄依赖的方式增加。最后，药理学上挽救GBA1活性可以保护来自PD患者的iPSC衍生的多巴胺能神经元免受突触核蛋白病的影响，包括散发性PD或携带ATP13A2突变体的患者。LRRK2和VPS35开始出现是PD发病机制中另一个汇聚轴。这两种蛋白质已被证明参与膜运输和自噬，并且编码这些蛋白质的基因中与PD相关的突变似乎在线粒体和溶酶体功能障碍上汇聚。需要更多的工作来机械地解释这些蛋白质如何功能上交叉。一项研究表明，野生型LRRK2和VPS35在物理上相互关联，尽管这一发现存在争议。过度活跃的LRRK2被发现在小鼠中促进α-突触核蛋白聚集，而沉默VPS35或通过引入D620N突变改变其功能则促进了人类细胞培养物和果蝇模型中α-突触核蛋白的积累。对CMA的研究表明，LAMP2的失调作为LRRK2 G2019S突变或VPS35 D620N突变的后果可能在α-突触核蛋白积累的基础。然而，其他关于小鼠中VPS35 D620N突变的研究质疑了它对α-突触核蛋白聚集有任何影响，包括在表达人类A53T突变SNCA的小鼠中。VPS35 D620N突变和LRRK2 G2019S突变也被认为是在大鼠中IGF2R错位和神经突缩短的测定中彼此表型的。最近，发现VPS35 D620N突变增加了LRRK2的激酶活性，而VPS35敲除降低了LRRK2活性。进一步阐明VPS35如何影响LRRK2激酶活性的机制将是关键，以理解它们如何汇聚在特定类型的功能障碍上。线粒体和溶酶体功能障碍在PD发病机制中占据中心地位。存在几种机制，其中一个细胞器的功能障碍可能传播到或影响另一个细胞器的生理功能。转录辅激活因子PGC-1α（也称为PPARGC1A）是线粒体生物发生的主调节因子。失去PGC-1α使多巴胺能神经元对氧化应激和α-突触核蛋白毒性敏感，而激活Pgc1a表达对小鼠中的鱼藤酮有保护作用。过度表达PGC1A还挽救了ETC组分转录中特定缺陷，并保护了α-突触核蛋白过度表达。此外，PGC1A已被确定为被核α-突触核蛋白病理学干扰的关键基因。类似地，转录因子TFEB是溶酶体生物发生的主调节因子，与相关的TFE3和MITF一起。激活或过度表达TFEB在小鼠中保护了α-突触核蛋白毒性，大概是通过刺激自噬。与此一致的是，激活自噬保护了几种与PD相关的缺陷，包括与PINK1或parkin功能丧失相关的缺陷。在具有LRRK2 G2019S敲入突变的巨噬细胞中，TFE3活性以一种被LRRK2抑制逆转的方式降低，这与其他数据一致，表明LRRK2活性可能反对自噬。有趣的是，PGC-1α和TFEB似乎是相互调节的。TFEB结合位点在PGC1A的启动子中被发现，相应地，TFEB的激活上调了PGC1A表达。反过来，TFEB在诱导线粒体自噬后被激活（这上调了PGC1A），需要PINK1和parkin。与溶酶体功能障碍相关的LRRK2的过度活性也似乎减少或独立于PINK1和parkin的线粒体自噬。在PINK1突变细胞培养模型中，LRRK2的抑制保护了线粒体自噬应激诱导的细胞死亡。过度表达的LRRK2被报道与MFN1相互作用，尽管其与线粒体自噬的生理相关性尚不清楚。还有人认为LRRK2与PINK1和parkin平行作用，促进线粒体去极化响应的MIRO1降解，过度活跃的LRRK2失去了与MIRO1结合的能力。最后，RAB10被发现有助于将OPTN招募到线粒体并刺激有效的线粒体自噬。LRRK2对RAB10的磷酸化取消了这一功能。鉴于这些多种竞争模型，需要更多的工作来确信地建立LRRK2过度活性如何调节线粒体自噬，以及这一机制可能有多直接。与LRRK2的功能关系一致，VPS35突变也与一般线粒体功能障碍相关，包括复合体I活性降低、呼吸减少和碎片化。这些功能障碍意味着受损的线粒体清除，实际上，VPS35的D620N突变最近被发现在上游损害了线粒体去极化诱导的线粒体自噬。线粒体自噬和呼吸也因ATP13A2的功能丧失而受损，以及因GBA1的丧失而受损，这降低了线粒体膜电位并增加了ROS产生。然而，最近的一份报告声称GBA1也可能被弱靶向到线粒体，协助复合体I的能量学和稳定性。VPS13C也可能影响线粒体-溶酶体串话的方面。在早期实验中，VPS13C的敲除被发现降低基础线粒体膜电位并增加线粒体碎片化，以及增强去极化诱导的线粒体自噬。随着发现VPS13C是定位在内质网-溶酶体接触位点的大量脂质转运蛋白，最近的注意力集中在由VPS13C丧失引起的溶酶体缺陷上，这些缺陷包括脂质组成改变、形态缺陷和运输缺陷。然而，线粒体仍然是VPS13C相关功能障碍的重要参与者，因为在缺乏VPS13C的情况下，通过增加细胞质线粒体DNA的水平，炎症性cGAS-STING途径的激活是由线粒体驱动的，尽管这一发现可能更相关于细胞非自主PD发病机制的机制。正如溶酶体功能障碍影响线粒体自噬一样，损害线粒体自噬的扰动也被发现足以产生溶酶体蛋白水解能力的障碍。有趣的是，产生过量线粒体ROS的遗传扰动也被发现诱导溶酶体功能障碍，其特征是包含未消化线粒体的未解决的自噬溶酶体，这可能意味着氧化应激可以通过线粒体自噬传播到溶酶体。线粒体与溶酶体之间的串话也可能通过线粒体衍生囊泡(MDVs)介导，这是从线粒体衍生的小隔间，其组成、调节和运输各不相同。至少已经描述了三种不同形式的MDVs，它们在各种哺乳动物细胞培养模型中运输到溶酶体，包括恒常产生的MDVs，对ETC抑制产生的ROS有反应的MDVs，以及由炎症触发的MDVs。其中，对ROS有反应的MDVs需要功能性的Parkin和PINK1，可能代表一个小规模但早期的质量控制机制，先于更广泛的线粒体自噬反应。相比之下，炎症诱导的MDVs似乎被Parkin的过度表达或线粒体自噬的刺激所抑制。VPS35至少对恒常产生的MDVs的功能是必需的（包括那些靶向过氧化物酶体而不是溶酶体的MDVs），可能通过促进DRP1对线粒体的招募来促进囊泡的剪切。然而，Parkin基因敲除似乎不影响恒定的MDV形成。总的来说，MDVs的明显多样性需要更多的研究，并表明在考虑VPS35、PINK1和Parkin的潜在作用时，不应将MDVs视为单一的。细胞器间接触是细胞器之间接近区域（10-30纳米），其特征是专用的系带蛋白、不同的蛋白质组成，以及一个或多个特定功能。这些接触对于许多神经退行性疾病至关重要，有许多疾病蛋白被报道介导接触、在接触处功能或与接触病理性相关。线粒体-溶酶体接触可能与PD特别相关（图3）。这些接触独立于线粒体自噬期间的线粒体-溶酶体关联形成，调节线粒体分裂，并且是高度动态的，其中解系带事件由RAB7A水解调节，这是通过招募GTP酶激活蛋白TBC1D15到接触位点的FIS1介导的。有趣的是，尽管基础线粒体-溶酶体接触没有自噬体标记物，并且不受自噬受体遗传消融的影响，但TBC1D15、FIS1和RAB7A可能需要有效的线粒体自噬，因为TBC1D15或FIS1的敲除损害了PINK1和parkin下游的自噬体解决。还有报道说，TBK1对RAB7A在线粒体去极化期间的磷酸化促进了RAB7A介导的FLCN在线粒体的招募，以刺激线粒体自噬。此外，RAB7A还被报道促进ATG9A含有自噬体与线粒体的并置，这个过程需要RAB7A被招募到线粒体，这是通过线粒体泛素的异二聚体鸟嘌呤核苷酸交换因子复合体介导的。RAB7A、TBC1D15和FIS1在基础线粒体-溶酶体接触中的调节与它们在线粒体自噬诱导接触中的调节之间的显著差异尚未完全阐明。几种与PD相关的基因突变已被观察到改变线粒体-溶酶体接触。失去GBA1增加了这些接触，通过降低TBC1D15的表达，而失去parkin减少了接触，由于降低了RAB7A在溶酶体的招募和GTP结合。有趣的是，RAB7A的广泛细胞分布在线粒体中失去VPS35后变得更加完全溶酶体。线粒体-溶酶体接触也在VPS13C基因敲除的多巴胺能神经元中增加，尽管潜在的机制尚未确定。线粒体-溶酶体接触可能具有超出细胞器动力学的其他功能。在神经元中，轴突线粒体-溶酶体接触已被发现促进线粒体蛋白的局部翻译。这些接触也可能参与氨基酸稳态。在酵母中，从液泡（功能上等同于溶酶体）中丧失氨基酸的输出导致线粒体功能的特定下降。类似地，在PRKN中减少线粒体-溶酶体接触的突变以互补的方式改变了线粒体和溶酶体中许多氨基酸的水平。线粒体与内质网的接触也与PD病理学相关。A53T或A30P突变的α-突触核蛋白在线粒体-内质网接触位点富集，并促进线粒体碎片化。内质网-线粒体接触位点(ERMCS)可能由多种系带相互作用维持，包括VAPB和RMDN3之间的相互作用，以及同质MFN1-MFN1相互作用。ERMCS进一步由ITPR3-HSPA9-VDAC1-PARK7复合体维持，该复合体在从内质网到线粒体的钙转移中发挥作用。在线粒体自噬期间，被parkin泛素化的MFN1被VCP提取，这破坏了ERMCS。再生自溶酶体膜的囊泡可能以依赖于LRRK2的方式在内质网和溶酶体之间的接触位点处剪切，而VPS13C介导内质网和溶酶体之间的大量脂质转移。溶酶体-内质网接触可能在PD发病机制中起作用，因为溶酶体管状结构，在LRRK2被溶酶体应激或损伤激活后诱导，已被观察到在线粒体应激或损伤激活后在内质网接触位点处发生分裂。LRRK2是否与内质网接触也参与溶酶体管状结构的分裂在生理事件中，例如自噬后自噬溶酶体的囊泡膜再生，尚不清楚。最后，ERMCS的一个关键功能是从内质网向线粒体的钙转移。这是通过内质网钙出口ITPR3和线粒体导入VDAC1之间的复合体介导的，它们通过HSPA9和PARK7连接。钙稳态的损害是PD细胞模型中的常见特征，可能是由于ERMCS受损的结果。对帕金森病(PD)中涉及的每个基因及其相应蛋白质的细胞生物学深入了解，对于构建PD发病机制的完整图像是不够的，因为还需要考虑环境因素、细胞非自主机制和系统生物学。然而，对PD细胞生物学理解的每一步进展，都是向基于机制的治疗干预发展的又一步。将这些知识转化为潜在疗法的关键因素，将是理解影响PD细胞生物学的多种影响如何汇聚在可供治疗靶向的特定途径上。在确定PD的汇聚细胞生物学方面已经取得了显著进展。作者已经确定了几个亚细胞区域，在这些区域作者观察到相关基因和/或病理的聚集，包括线粒体、溶酶体和突触。此外，一些反复出现的功能节点已经被确定，例如α-突触核蛋白的积累和有毒的多巴胺氧化。随着研究状态的进展，作者继续发现更多PD风险基因如何连接到这些汇聚节点的方式。然而，仍然存在几个重要的挑战。首先，确定哪些汇聚点在PD发病机制中直接起因将是有价值的。例如，内质网的未折叠蛋白反应(UPR)在PD的细胞生物学中占据显著位置，但很少有PD相关基因主要在内质网发挥作用。最直接影响PD发展的生物学功能将代表最吸引人的治疗靶标。此外，假定的因果机制应该解释多巴胺能神经元的优先脆弱性，如氧化多巴胺的毒性情况。本文中概述的一些基因和机制也参与了PD发病机制的细胞非自主贡献，阐明细胞非自主功能障碍如何与这些神经元群体的死亡联系起来将是重要的。第二，确定PD是否通过一条特定的途径产生，或者（更有可能）是多条途径，将是重要的。尽管多巴胺能神经元的选择性丧失显然是疾病主要临床表现的基础，作者还没有完全确定有多少不同的机制产生这种选择性脆弱性。例如，线粒体自噬轴是否与LRRK2-VPS35轴不同，或者它们之间是否存在一个尚未描述的重要节点？在所有形式的PD中都观察到有毒氧化多巴胺的积累，还是只是其中的一部分？还有没有其他重要的病理网络有待发现？当然，确定中心致病机制的任务由于这里详细描述的途径和功能并不倾向于孤立失败而变得复杂，这是它们通过密集的功能和稳态相互作用相互影响的结果。了解PD中细胞功能障碍如何从一个区域传播到另一个区域，将帮助我们剖析病理学的根本原因。PD发病机制中的因果线被正反馈机制（如连接α-突触核蛋白和GBA1，或RABs和LRRK2的机制）的存在以及由于机制的精细映射不足而可能目前看起来互为因果的功能障碍所模糊。最后，几种神经退行性疾病表现出重叠的疾病途径和病理学，如蛋白质聚集、溶酶体功能障碍和年龄依赖机制。因此，在PD中研究汇聚机制可能会提供对其他神经退行性疾病发病机制的更深入洞察，塑造最有成效的科学方法来理解病理功能障碍，并完善我们对在神经退行性疾病中作为有前景的治疗靶标的因素的理解。Dimitri Krainc博士，美国西北大学Feinberg医学院神经学系教授。课题组的首要目标是确定神经变性发病机制的关键分子途径，并发现治疗发展的新靶点，关注的是神经退行性疾病中常见的致病机制，如易聚集蛋白的降解缺陷和线粒体功能障碍。作为一般策略，课题组研究在这些关键机制和途径中发挥作用的基因突变的罕见遗传疾病。亨廷顿舞蹈症、帕金森氏症和戈谢氏病的模型已经被用来检查细胞降解途径的激活是否会导致神经保护。为了在人类神经元中验证和研究这些发现，课题组利用由患者特异性皮肤成纤维细胞重编程产生的诱导多能干细胞(iPS)。这些iPS细胞分化为特定的神经元亚型，以表征遗传、表观遗传和环境因素在疾病发病机制中的相互作用。这些研究的最终目标是开发针对帕金森病和相关神经退行性疾病的靶向治疗方法。实验室链接：
https://www.feinberg.northwestern.edu/sites/neuroscience-institute/members/profile.html?xid=28300原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41583-024-00812-2如果您对脑科学传播感兴趣，或者期待通过撰写文献解读督促自己阅读和思考最新的文献，亦或者是您想通过撰写文献解读锻炼自己的科学写作能力，欢迎联系NeuExpress编辑部，联系方式：
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