撰稿：奚笛
校审：NeuExpress_北林
2024年6月19日，加州大学旧金山分校的Tom Nowakowski教授团队在Nature期刊发表了题为“Large-scale neurophysiology and single-cell profiling in human neuroscience”的观点论文。该观点主要探讨了大规模单单元人类神经生理学、单细胞RNA测序、空间转录组学以及长期体外培养手术切除的人类大脑组织等技术的发展，这些技术为研究人类神经科学提供了前所未有的机会。文章描述了这些范式的发展，包括Neuropixels和最近的大脑细胞图谱努力，并讨论了它们的融合将如何进一步推动对人类大脑网络级活动细胞基础的研究。具体来说，文章介绍了一种工作流程，即在清醒的大脑手术期间切除的人类大脑组织样本可以在体外培养，进行多模式细胞和功能分析，还探讨了人类神经科学的进步将如何影响临床实践，并讨论了需要考虑的社会和伦理问题。
现代神经科学起源于Paul Broca对语言皮层的发现，这一发现基于观察到人脑中的损伤会干扰正常的认知功能。随后，Wilder Penfield通过术中刺激绘制了人脑皮层的功能区域，以确定语言、记忆和运动的位置。为了超越定位来理解脑功能，后续的机制研究主要依赖于动物模型。尽管这些研究揭示了神经回路形成和功能的基本原理，但在理解如语言和高级感觉处理等更高级功能领域的调节因子方面仍存在差距。揭示在人类中观察到的认知专业化的遗传、细胞和分子基础，激发了对研究人脑的新兴趣。然而，由于缺乏可扩展的工具来操纵细胞行为或基因表达，以及个体差异的复杂性，对人脑的研究充满挑战。
在这篇观点文章中，作者强调了作为一个专注于细胞级功能和结构的协作团队的个人经验，推进人类神经科学的新兴努力。作者认为，使人类大脑在大尺度上和细胞分辨率上进行映射的神经科学研究技术的融合已经到来，这将为人类神经生理学和解剖学领域宣告人类神经科学这一新兴领域的诞生。具体来说，作者描述了在手术室中的并行突破，包括在清醒行为参与者中进行单个神经元的大规模神经活动记录的能力，以及对切除的脑组织进行长期培养的方法，为研究人类神经科学的整个谱系，从网络到微回路，到细胞类型及其分子特征，开辟了前所未有的机会。作者不仅关注认知和系统神经科学的进步，而是关注我们如何利用人类组织来研究细胞功能和遗传多样性。值得注意的是，随着我们在理解人类认知专业化的遗传、细胞和分子基础方面取得进展，我们面临着与人类神经科学研究相关的社会影响和伦理的重要问题。作者描述了可能使科学界能够主动参与更广泛社会领域的范式，包括知情同意和数据共享的概念——特别是在患者是实验对象的领域，目前从研究中直接获益有限，而且关键的是，未来在机器学习和人工智能分析中的进展的影响仍然未知。像功能性磁共振成像（fMRI）这样的非侵入性成像技术为整个人类大脑的神经动态提供了重要的见解，但在分辨率上有很大的限制。能够直接记录人脑神经活动的技术水平在过去十年中有了显著提高，不仅在规模上而且在时空分辨率上都有所增加。历史上，术中记录中使用的传统的钨微电极每根电极测量几个神经元的活动。尽管这些设备在规模上有限，但它们具有高时空分辨率，这使得可以直接测量单个神经元的活动，例如在帕金森病中放置深脑刺激电极时的基底神经节。在立体定向脑电图和癫痫手术中放置的颅骨切开术基底表面网格脑皮层电描记电极（ECOG）能够捕捉到大型神经元网络，但缺乏检测单个动作电位尖峰所需的时空分辨率。相反，这些后者方式通过局部场电位（LFPs）捕捉到输入到局部神经元网络的聚合活动。因此，在人类神经生理学领域所缺乏的是一种大规模捕捉单个单元的手段。理解单个单元的活动对于更全面地理解网络功能至关重要。首先，仅从LFPs推断出的神经元尖峰活动是间接的，并且没有解决功能组织、回路连接或信息处理等基本问题。事实上，振荡（如LFPs所检测到的）如何促进特定细胞类型的神经元发射模式，反之亦然，是模型系统中正在积极研究的一个领域。在啮齿动物中，特定的抑制性神经元亚型更倾向于响应感觉辨别任务的各个方面，不同的振荡频率与一系列不同的认知功能相关联（如工作记忆中的theta和规则应用中的beta）。例如，在小鼠中抑制前额叶层的帕尔瓦卢明蛋白内神经元会减少伽马振荡并对规则转换任务产生负面影响。这些来自模型系统的发现如何转化为人类神经科学是一个未解决的问题，尽管像语言这样的认知功能不能轻易地在模型系统中研究。从神经工程的角度来看，结合LFP和单个尖峰的多尺度解码算法在脑机接口模拟中比单独使用任一方式的单尺度解码更出色。以前获得更高产量的单个单元记录的方法包括电极设计，如从深度电极尖端伸出的微线束（Behnke–Fried电极）和微电极犹他阵列，这允许从数十个单个单元记录动作电位。事实上，一些研究小组已经能够利用这些技术收集到数千个单神经元活动，尽管这些研究需要大量的队列和数百个单独的探针。然而，这些方法是有限的，并且自几十年前引入以来并没有取得实质性进展。要将电极技术应用于人类神经科学，它们必须解决几个关键问题，包括：（1）空间分辨率（即单个细胞的动作电位）；（2）微秒级的时间分辨率；（3）大脑覆盖范围（局部集合或皮层柱，或跨不同区域）；（4）鲁棒性（能够在术中记录几分钟，与长期记录数月甚至数年相比）；以及（5）安全性（生物相容性和插入时不造成伤害）。最近的一项基础进步是Neuropixels探针，它在狭窄的轴上具有1000个电极，有潜力通过单次探针插入记录数百个神经元。Neuropixels探针已经改变了啮齿动物和非人类灵长类动物的电生理学研究。作者团队最近证明了它们在人类术中记录中单次神经元的同时大规模数据收集的可行性，克服了诸如探针断裂、插入困难、电气噪声和与大脑运动相关的伪迹等挑战。垂直探针方向允许在皮层柱内，穿过所有皮层层进行数百个细胞记录。记录在插入几秒钟内就表现出鲁棒性，从而克服了以前单单元记录产量低的挑战。值得注意的是，数据采集系统是现成的，并且不断由一个积极的研究机构改进。Neuropixels在非人类灵长类动物神经生理学中的最新进展已经克服了现有的限制，例如大规模的沟回记录或同时从多个相互连接的大脑区域（如主要运动区、辅助运动区和基底神经节）进行广泛记录，以研究运动规划和控制。使用Neuropixels，作者团队已经解决了使用LFP记录单独难以解决的言语刺激特征编码问题。因为Neuropixels探针通过所有皮层层采样尖峰活动，现在有能力研究神经元活动是如何在单个皮层柱内通过皮层层流动的。尽管模型系统已经开始解决皮层柱处理的问题，但许多这些技术需要钙染料、钙或电压指示剂的病毒转导、双光子成像或植入大型透镜，这些都没有人脑研究中Neuropixels的时间分辨率或安全性。通过将群体水平的LFP数据与单个神经元的尖峰活动和通过皮层层的信息处理相结合，Neuropixels记录为我们提供了研究细胞机制的机会，这些机制是听觉回路如何在皮层柱内和跨皮层层编码人类语言的众多刺激特征。未来的工作将优先考虑扩展Neuropixels探针的规模，以便能够从多个同时进行的大脑区域进行记录，采样数万个单神经元，并且理想情况下与长期记录完全兼容。当前Neuropixels技术的一个限制是，单个探针只能从单一的皮层区域收集数据。为了促进更大的皮层覆盖，新兴的单神经元记录技术可以分布在更广泛的大脑皮层区域。另一种补充方法包括高密度微电极皮层电描记（micro-electrocorticography），它专注于使用新材料和制造工艺从皮层表面进行记录，这些工艺在先进的微电机系统设备中很常见，使电极阵列能够通过芯片打印光刻技术在高度灵活和贴合的聚合物基底上制造。这种方法的优点在于覆盖了大面积的皮层区域，同时保持了避免皮层表面穿透的安全性。最近的演示包括能够记录动作电位，以及在微米尺度上非常局部的皮层事件，如高频振荡（HFOs）。表面ECOG和穿透层状多电极阵列如Neuropixels将使从皮层和皮下结构进行前所未有的三维测量成为可能，从而增加对分布式神经元活动如何产生模式化活动和人类行为的理解。将单个神经元的活动与该神经元的分子身份联系起来，是神经科学中一个基本且未解决的挑战。对神经元回路的细胞构建块的更深入理解不仅将提供更多关于人类大脑中如何处理不同类型的信息的机制理解，而且还可能提供机会来调节具有细胞类型特异性治疗的疾病中的生理学或转录组。例如，先验遗传标记分子细胞类型然后进行体内活动记录的方法已经提供了一些最初的概念验证应用，但面临应用于非模型生物（包括人类）的挑战。大脑中的细胞历来根据形态、解剖位置和内在生理特性（如动作电位、静息膜特性和各种通道特性）进行分类。最近，单细胞转录组学和表观基因组学使研究人员能够捕捉到被认为定义细胞类型的更完整的细胞属性谱。作者通过分析数十个细胞启动了这些努力，然后继续报告数百和数千个细胞。使用微流控技术捕获单细胞的突破为神经科学中的普查规模努力开辟了实用的途径，其中许多目前正在进行中。最近，已经完成了小鼠大脑的完整普查，报告称成年小鼠大脑包含大约5000种细胞类型。人类大脑的初步草图揭示了400多个簇和3000个子簇的细胞类型，许多显示出与其各自的前脑、中脑和后脑区域独特的区域多样性。这种复杂性如何在小鼠和人类大脑之间比较，很可能在未来几年内得到解决。使微流控技术自由的细胞捕获技术的进步将进一步加速这些努力，使每次研究能够常规捕获数千万到数亿个细胞。正在进行的努力寻求使用单细胞或单核转录组学、染色质状态分析和表观基因组学来表征人类大脑中细胞类型的多样性。新的和正在出现的努力开始扩展方法的范围，以纳入脂质、代谢物和蛋白质的测量，为人类大脑中细胞类型的深层分子特征提供了新的机会。重要的是要认识到，由于当前技术的限制，许多细胞身份的特征（如亚细胞转录组）并没有在这些研究中被捕捉到。我们还必须接受这样一个事实，即目前缺乏对细胞类型的共识定义，但即使无法完全解决大脑中细胞类型的绝对数量问题，我们也可以成功地定义它们的转录组标记基因。普查规模转录组学研究的影响已经导致了技术的发展，使我们能够在组织中可视化转录组细胞类型，并开始在共同的坐标框架内精确定位它们。分子细胞状态主要是通过使用死后人类组织样本进行检测的。然而，收集和冷冻死后组织所需的时间可能导致基因表达发生显著变化。此外，对死后组织的研究并不能捕捉到细胞的功能属性，而这些属性许多可能对细胞类型的定义至关重要（图1）。![]()
图1. 神经科学的中心法则
转录组细胞类型对网络动态的贡献是一个尚未完全解决的开放问题，即使在模型生物中也是如此。因此，允许神经外科样本在培养中保持活性数天的方法的出现，为研究功能微回路中的细胞类型提供了另一种机会（图2）。
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图2. 推进人类大脑研究的核心途径
手术切除的人脑组织已经开始揭示人类神经元如何通过利用人类特有的神经生理学，如独特的树突区隔和计算，来处理信息的新见解。由于许多类型的癫痫手术需要患者在清醒状态下进行，因此体外方法也为研究在患者进行认知测试时已被功能映射的组织的遗传和细胞组成提供了难得的机会。例如，使用情节记忆任务功能映射的切除组织进行的转录组学研究，已经将特定的基因表达网络与记忆形成的振荡特征联系起来，跨越多个频段。事实上，体外方法剖析在人类认知任务（即语言）期间通过Neuropixels或ECOG功能映射的脑组织的细胞架构的能力，是人类神经科学与其他模型系统的关键区别。在培养中研究神经外科切除的组织还提供了一个窗口，以研究亚型特异性的突触连接图，这在将细胞类型与环路和网络功能联系起来至关重要。尽管电子显微镜的进步将很快使全小鼠大脑连接组研究成为可能，但实现人脑所需的规模将更具挑战性。此外，在电子显微镜工作流程中可视化分子细胞类型的方法还不够完善。通过病毒介导将突触连接的分子条形码引入体外切片，然后使用下一代单细胞测序技术对其进行连接性分析，可能使我们能够克服在电子显微镜连接组策略中看到的细胞类型身份和规模的限制。虽然体外病毒介导的条形码追踪策略本质上将研究限制在每个切片内的局部微回路，但将细胞身份和单细胞转录组学与突触连接图的整合可能突出健康状态和疾病状态之间内在网络活动模式的内在差异。为了进一步推进这一点，我们需要找到有效的方法将体内细胞活动与细胞类型身份联系起来，例如开发能够在体内记录期间注册细胞位置并在体外确定其身份的方法。通过保持体内记录的细胞位置到体外位置，可以构建包含神经生理学与单细胞测序技术（转录组学、染色质状态分析和表观基因组学）的大型多维数据集。这在一定程度上可以通过使用细胞外电极来实现。另一种方法可能是利用提供大脑功能生物现实近似的计算机模型。使用人类数据训练的生物现实计算机模型的成功将提供一个表示，这些模型的预测可以进行验证。需要考虑体外组织培养方法的几个问题，包括：（1）在癫痫手术中收集的组织的发现的普遍性；（2）组织培养中细胞健康的额外技术变异；以及（3）孤立地研究微回路的限制。由于这些研究中使用的大多数组织来自癫痫患者，一个重要的警告是，这些研究的结论可能不总是能够普遍适用于更广泛的人群。然而，这种限制并不一定削弱从这些患者群体中获得的见解的效用。在作者所在机构，相当一部分癫痫患者接受了针对性的颞叶切除术，其中主要的癫痫病理位于海马和杏仁核等皮层下结构，而不一定是皮层。此外，由于实验条件是在癫痫患者之间而不是对照队列中进行比较，因此可以使用其他控制方法，如来自癫痫患者和对照个体的匹配死后基因表达样本。事实上，癫痫患者的异质性本身可能构成一个独特的研究机会，因为这类人群通常还患有抑郁、焦虑或自闭症等共病，这些也可能值得研究。此外，还可以在癫痫患者的组织中研究多种非神经元组织类型，如脑血管系统的内皮细胞，这些发现可能更广泛地普遍适用。类似的普遍性考虑也适用于在深部脑肿瘤切除期间收集的组织。总体而言，体外人类神经科学方法可以用来刺激该领域的发展，并促进可以通过其他技术（包括基因关联、外显子组测序或蛋白质组学研究）支持的假设。到目前为止，作者已经描述了在细胞和网络层面推进人类神经科学的方法，以及如何将这些维度与典型的脑功能联系起来。尽管这些进步将为我们提供关于使我们成为人类的令人兴奋的见解，但它们也突出了需要为患有神经或精神疾病的患者开发策略，以在基因、细胞或环路层面精确调节神经网络的未满足需求。这一旅程始于需要系统地定义疾病背景下的细胞功能和功能障碍，并随着基础科学知识的快速增长，开发新的针对细胞或环路的精准治疗工具。基因组、转录组和蛋白质组研究为理解许多神经和精神疾病的神经病理机制提供了起点。基因关联和外显子组测序研究已开始识别诸如运动神经元疾病、神经退行性疾病、癫痫、自闭症谱系和神经发育障碍以及精神分裂症等疾病的遗传风险结构。快速的测序技术进步使遗传诊断的应用得以提高诊断能力。在诸如自闭症谱系障碍和癫痫等复杂疾病中识别风险基因的变异已被越来越多地纳入临床工作，并可在症状指向疑似诊断时提供指导。然而，在血浆水平上识别的基因组变异仅能解释许多神经和精神疾病的一小部分病例。通过神经外科切除等方式获取人脑组织的能力，揭示了在生殖细胞系外出现的一组独特突变，这增加了对体细胞嵌合在典型脑发育和神经疾病中作用的认识。在这种情况下，突变在发育后期出现，即在合子状态之后，导致器官组织呈现嵌合状态，只有一部分细胞含有突变。这种体细胞突变特别在从接受神经外科手术的患者（如那些为了切除病变而接受切除手术的局灶性癫痫患者，如皮质发育不良或脑回畸形）中获得的组织中观察到。这导致了局灶性皮质发育不良和脑回畸形的新疾病风险基因的识别，包括AKT3和DEPDC5，以及mTOR通路在神经发育相关癫痫中的汇聚作用。如果没有对人类神经外科材料的询问，这些发现将不可能实现。在这些研究中识别的基因的增益或丧失功能增加了特定疾病的风险，这些信息可以指导药物开发，甚至重新利用旧药物。例如，Dravet综合征是由SCN1A基因的丧失功能突变引起的，该基因编码一个钠通道。识别致病基因已经带来了改善患者结果的实际方法，包括更好的治疗策略（避免某些抗癫痫药物）和使用诸如芬氟拉明和大麻二酚等药物。此外，突变负担信息可以与细胞类型特异性基因表达信息概要整合，以突出选择性细胞类型对致病突变的脆弱性模式。其中一个例子是识别TREM2作为阿尔茨海默病的遗传风险因素。TREM2选择性地在小胶质细胞中表达，这一发现激发了对先天免疫系统在阿尔茨海默病中作用的大量研究。当然，任何一种细胞类型的基因表达可能不是必要或足以解释疾病症状的全谱，但识别基因表达的概要可能代表着朝着系统性询问患者特异性突变对疾病过程的细胞类型特异性贡献的重要一步。这些信息还可以指导开发改进的细胞模型的努力，这些模型可以作为平台来研究疾病机制并作为临床前模型。尽管绝大多数人类细胞类型多样性的单细胞参考图谱没有广泛表征mRNA亚型，但细胞类型特异性图谱的一个重要但被低估的影响是识别致病性和细胞类型特异性mRNA亚型。反义寡核苷酸（ASOs）是单链合成短分子，它们与目标mRNA结合并导致目标特异性敲低。ASOs已被用于治疗杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。使用ASOs的最大限制是确保与目标基因的正确序列匹配（以优化所有亚型的目标基因靶向并防止脱靶效应）和递送，因为这些分子寿命短且不能穿过血脑屏障。亚型解析的单细胞转录组图谱可以加速识别这一新兴治疗工具类的潜在目标。将越来越多的数据集整合到机器学习支持的格式中的能力将使深度学习方法能够将遗传、临床和环境因素结合成一个更连贯的框架，以创建定制和准确的治疗策略。用于监测、靶向和操纵人脑中特定细胞类型的细胞类型特异性分子访问工具的出现，为进行机制和治疗研究提供了机会。基因治疗提供了一种直接修复或替换有缺陷基因的方法，这种方法非常适合单基因疾病。AAV载体代表了一种已被成功应用于靶向神经系统组织的方法。AAV载体可以感染许多细胞类型，显示出低免疫原性，并能够在不整合到宿主染色体的情况下实现引入基因的长期表达。神经学中的一个成功例子是脊髓性肌肉萎缩症，这是一种由SMN1或SMN2基因突变引起的毁灭性神经退行性神经肌肉疾病。初步队列的积极结果引发了对体内基因治疗（如通过AAV载体）潜力的热情，并为其他疾病的基因治疗试验提供了指导。目前正在进行试验以治疗如Canavan disease（ASPA基因突变，编码天冬氨酸酶）、Batten disease（一种由三肽酶1缺失引起的溶酶体储存障碍）和芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症等疾病。然而，目前临床试验中使用的大多数AAV具有非常广泛的嗜性，随着我们开始在细胞类型和环路层面更好地理解神经系统疾病，开发细胞类型特异性AAV将变得越来越重要。AAV衣壳工程的进步和细胞类型特异性增强子元素的识别将使AAV载体靶向更加精确，并在不同物种中适用。这一代新的载体将能够传递各种效应分子，不仅限于致病基因，并且将越来越多地针对光遗传学或化学遗传学神经活动的驱动器。人类神经科学研究严重依赖于患者志愿者。参与应涉及知情同意，其中描述了组织收集和神经装置植入的风险，以及如何使用和与研究机构共享生成的数据。这一点尤其重要，因为作为研究对象的手术患者目前的直接利益有限，而且风险可能严重，无论是明显的还是不可预测的。对于组织收集，至关重要的是，个人理解参与组织收集不会改变他们的手术计划。只有临床上需要切除的组织才会被收集用于研究。NIH BRAIN（通过推进创新神经技术进行大脑研究）倡议的神经伦理工作组已经广泛审查了人类神经装置研究的伦理框架，包括风险分析、知情同意以及对接受神经装置植入的研究参与者的试验后责任。就数据共享而言，工作组指出，数据共享的社会和科学价值应该与隐私风险的严格分析相权衡，数据共享可能是关键的试验后责任。在实践中，许多类型的人类神经生理学数据本质上难以去标识化，特别是从早期描述的记录技术获得的高维数据集。然而，知情同意应该认识到，机器学习和AI的未预见进步可能会危及患者的去标识化，特别是当神经生理学数据开始与个人的相应转录组学、表观基因组学和蛋白质组学数据叠加时。这些复杂数据集的合并和分析将需要机器学习和AI的计算和分析能力。在这种情况下，随着我们越来越依赖这些技术，需要重新审视什么构成知情同意，以及它们的结论在多大程度上来自“白盒”或“黑盒”方法（即解释性与非解释性模型）。在不久的将来，所有利益相关者的重要讨论是，在AI向人工通用智能发展的过程中，应该有哪些保障措施。维护知情同意过程信心的一种方式是，学术研究机构透明地展示任何学术界与工业界的合作伙伴关系，特别是私营工业是AI进步的重要推动者。最近，人类研究机会联盟已经制定了一系列的最佳实践，围绕让病人参与研究，以保持临床护理的完整性并确保参与的自愿性。然而，需要进一步讨论，特别是关于数据共享实践。在其他领域，如基因组学，研究数据的隐私和所有权问题已经相当先进，其中涉及大量研究参与者的数据集的公共利益更加明确。关于广泛传播数据的影响、谁应该获得访问权、公共利益和风险的问题仍然存在。这些问题在神经科学中的答案比在基因组学中的定义不那么清晰。基于研究参与者的数据共享研究结果通常被视为安全，因为原始数据是去标识化的，或者因为底层原始数据没有携带可能重新识别研究参与者的信息。新的数据共享政策将FAIR（可发现性、可访问性、互操作性和可重用性）原则置于联邦资助研究的核心，这将彻底改变生物医学研究，但也引发了对数据共享风险的反思。即使数据被去标识化，随着非常大规模数据集的出现，重新识别的可能性成为一个关注点。这一点在基因组学领域尤为明显，自然发生的人类遗传变异可以以一定程度的信心用于重新识别个人，这在商业基因组测序提供者创建激励措施共享大部分人群的基因组材料时尤其重要。为了考虑重新识别研究参与者的可能性，同意书现在经常实施明确的语言，告知参与者他们的参与产生的数据可能被用来重新识别他们。然而，正如上文讨论的，很难完全预测未来的技术或分析方法如何开辟使用数据的新途径。为了限制这些信息潜在滥用的风险，研究人员可以通过受控访问档案库使研究数据可用，这些档案库对数据的使用方式施加限制。在这一点上，这些细微的考虑在很大程度上仅限于基因组数据，因为清楚的证据表明，基因序列信息是每个个体独特的，并对临床管理有影响。在基因组学中，人口规模的研究表明，序列水平的变异与识别具有遗传风险的个体有关，这些个体可以成为筛查和早期检测的目标，这在癌症突变的情况下可以显著增加生存率。在神经精神疾病中，最近对体细胞拷贝数变异的调查发现了增加精神分裂症风险的潜在基因位点。在影响医疗管理方面，有许多例子表明，关于患者的遗传背景的信息可以导致更精确的治疗计划，例如基于CYP2C19基因型的氯吡格雷代谢变化，以及在异柠檬酸脱氢酶突变的胶质瘤中使用针对性的异柠檬酸脱氢酶抑制剂增加无进展生存率。因此，基因组学信息由于两个属性而具有变革性：每个个体独特的基因序列信息，以及这些信息对疾病风险评估、预防和治疗策略的影响。另一个准备利用基因变异检测的革命包括最近在CRISPR疗法中的发展。尽管神经科学数据目前没有这两个属性的明确等价物，但正在进行的大规模数据生成努力将开始测试这一假设。单细胞基因组学数据集已经开始揭示与阿尔茨海默病等疾病相关的细胞的分子状态。人类大脑中细胞类型的系统分类的出现将为跨疾病的这些细胞表型的系统比较提供定量结构，这种比较产生的知识可能会导致精确靶向潜在细胞和回路的治疗干预。尽管单细胞图谱的全部潜力尚未完全展示，但这些数据有多种方式可能有助于解决神经系统疾病的治疗方法，如上所述。不太清楚的是，如何在术中神经记录期间收集的数据应该如何管理。显然，神经活动数据携带有关潜在疾病状态的重要信息，并且跨数百名个体收集的大规模数据集可能会揭示可以为个性化治疗提供线索的共同神经功能模式。在这种情况下，数据共享最终将使个别患者受益。然而，当转录组和表观基因组信息叠加在生理数据集上时，人类神经科学可能开始揭示我们的认知功能在个人和群体水平下的遗传和生理代码。研究和更广泛的机构需要准备好如何探索这些问题，因为存在群体级伤害和使用数据来确认对某些群体的现有偏见的真正潜力。这将需要神经科学界不仅要与患者接触，还要与公众接触，讨论广泛传播数据的影响，不同程度数据访问的公共利益和风险，以及不同类型机构（如种族、民族和信仰）对如何进行和应用人类神经科学研究结果的观点。乍一看，术中神经活动数据的共享最好遵循与基因组信息类似的原则。这种方法确保从个人收集的所有可发现、可访问、可互操作和可重用的数据集如果患者要求可以被删除。然而，患者和机构的参与同样关键，以支持神经科学研究参与者的多样化，这对于理解包容所有人的人类大脑功能是必需的。通过理解人类大脑结构和功能的基本原理，机制性地询问神经元和胶质细胞的遗传、细胞和神经生理学属性，并开发工具来精确监测、靶向和替换大脑细胞，我们将开始实现BRAIN倡议的雄心勃勃的目标。但我们需要确定如何最好地利用这些发现和技术进步，现在我们开始获得研究人类大脑的正确工具和机制，人类神经科学未来将会怎样，以及这应该如何负责任和道德地完成。人类基因组计划最具变革性的教训之一是，为了实现快速的数据和知识共享，科学界需要采用可访问的数据共享平台和数据浏览器，这些平台和浏览器以共同参考形式组织数据。类似的努力开始围绕细胞分类的提议进行组织，但以目前的数据生产速度，作者预测需要加速采用云支持的数据存储库和整合分析和注释的工具，包括大型语言模型。这些分析的重点必须不仅包括定义细胞类型和状态，还包括表型，而不是参考分类，以及开发可比较的工具来比较表观遗传数据集的染色质可及性。与可能存在于发育或状态转换期间的细胞轨迹相关的非离散、连续变化源可能会带来相当大的分析挑战。必须考虑负责任的数据共享和使用政策，用于遗传变异信息。目前尚未满足但正在出现的需求是开发神经生理学数据共享的标准，这可以作为加速安全数据平台的基础，用于分析从手术植入探针中获得的人类神经生理数据集，特别是当商业实体开始考虑采用这些技术时。第二个关键问题是，科学方法必须从由单一研究者驱动的项目根本性地改变为由机构驱动的努力，正如作者在美国各地类似的协作人类神经科学努力中所看到的（例如，马萨诸塞州总医院、斯坦福大学、贝勒大学、西南大学和锡达西奈医疗中心）。这将带来几个主要好处：涉及基础科学研究人员、计算科学家、医生科学家和医生的合作伙伴关系将激发跨尺度和跨模型的人类神经科学问题的项目。作者认为，这样的合作伙伴关系应该包括与感兴趣的机构的参与努力，包括最终同意共享他们的信息、数据和组织信息的患者团体和研究参与者，相信这些数据将以负责任的方式使用，并最终可能导致更好地理解神经病学状况和神经多样性，并开发调节神经功能的工具。作者相信，生物医学科学的革命已经开始，正如BRAIN倡议网络努力的形成所证明的那样，以解决小鼠和非人类灵长类动物中的类似挑战，并开始为在人类中解决这些问题奠定基础。最后，为了使所有进步高效和公平地发生，必须邀请患者志愿者及其家庭参与。科学家和医生科学家可以通过与患者倡导团体合作、与机构合作伙伴会面，并通过外联和教育活动提供可访问性，确保尊重和肯定的机构参与。这些实践需要团队领导和成员的准备以及执行这些任务的适当技能。参与涉及建立信任，允许动态沟通，并最终通过发现和增加对神经科学和神经病理学的了解来回馈机构。治疗的潜力伴随着愈合，但也伴随着对获得的知识的承认和分享。作者提议，人类神经科学的新时代已经开始，并将在未来十年内导致基础和临床神经科学的重大发现。其成功的关键将是能够建立一个拥抱数据共享原则的人类神经科学机构，这些原则使基因组学机构得以成功。Tom Nowakowski博士，加州大学旧金山分校神经外科副教授。2012年，于爱丁堡大学获得生物医学科学硕士学位，2016年于加州大学旧金山分校获得生物医学科学博士学位。随后他在加州大学旧金山分校继续博士后训练，关注发育生物学问题。神经和精神疾病造成了重大的社会经济负担。课题组的目标是确定基因突变如何成为神经系统疾病病理生物学的基础。课题组利用尖端的基因组技术以前所未有的分辨率研究人类大脑。特别力求:1）识别调节人类神经系统细胞类型差异的分子程序，并识别疾病的变化; 2）揭示控制干细胞分化的调控网络，可用于提高干细胞治疗的准确性和安全性; 3）开发新的实验可处理的人类疾病模型，使疾病机制的讯问和发现新的治疗机会。实验室链接：
https://nowakowski-lab.squarespace.com/about
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07405-0如果您对脑科学传播感兴趣，或者期待通过撰写文献解读督促自己阅读和思考最新的文献，亦或者是您想通过撰写文献解读锻炼自己的科学写作能力，欢迎联系NeuExpress编辑部，联系方式：
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