专家视点|陈怡：全链条支持创新药发展的重中之重

中国的创新药发展迎来新一轮支持政策，行业如何获益，引发高度关注和讨论。笔者尝试从第三方视角，就其中要点做一些解读和分析。

继2024年6月3号国务院办公厅关于印发《深化医药卫生体制改革2024年重点工作任务》通知（国办发[2024)29号文件]，和2024年1月两办发布的“浦东新区综合改革试点实施方案” 今年7月5日，国务院总理李强主持召开国务院常务会议，审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》（本文简称“方案”）。

会议指出，发展创新药关系医药产业发展，关系人民健康福祉。要全链条强化政策保障，统筹用好价格管理、医保支付、商业保险、药品配备使用、投融资等政策，优化审评审批和医疗机构考核机制。考虑到国内创新药行业现状，下一步的落实至关重要。

陈怡

清华大学医院管理研究院教授兼研究员、上海创奇健康发展研究院生物医药创新中心联席负责人

 正文字数丨8266字

后疫情时代，发展生物制药领域成为各国政府国家发展重要抓手：第一，国家公共卫生安全保障需要本国药品供应链的保障；第二，生物科技创新已经成为经济高质量发展的支撑，创新驱动产业发展，通过产业发展创造就业，提高大众健康和社会生产力水平。

欧洲药联 （EFPIA）最新报告指出欧盟医药创新落后美国和中国，呼吁欧洲加快提高国际竞争力。今天，创新药发展不再是仅限于行使国家医保购买职能，维护民生用药保障和解决可及性的问题，它已成为通过创新技术对经济和产业发展降本增效的重要措施，是健康产业的重要支柱。

目前全球产出创新药的发达国家主要为美国、瑞士、德国、英国、法国和日本。过去几年，新兴发展中国家如中国、巴西和印度被视为制药大国，以生产输出仿制药为主。基于IQVIA的数据，2026年，中美两国药品市场份额将达到全球市场总额的60%，在庞大的国际市场中，中国供应的创新药在全球占比不到3%。未来为了更好融入国际市场，我们如何提高创新药水平，提高中国创新药在国际市场影响力?

其实，自从2015年药品审评审批制度改革以来，对创新药发展的政策支持一直没有中断。多年来，国家各部委和地方政府对创新药的发展高度重视，从多个维度、各个产业链环节相继出台了大量有利于创新药发展的政策，为中国创新药的发展营造了空前优良的环境。

经过了近10年的高速发展， 中国创新药的生态链已经基本形成。2018年以来，创新药发展迎来了前所未有的投资浪潮。截至2023年，中国临床试验开展数量占全球第二。自2016年起， 中国创新药研发速度和获批数量快于国际水平。2023年，多款小分子药物，抗体药物，免疫细胞治疗，基因治疗与核酸药物等获批上市。今天，中国本土创新药已有7款获国际监管机构批准上市，拓展国际市场。

看到成绩，也看到挑战。我们产业基础、产业链结构仍与欧美发达国家有巨大差距。很多关键的核心技术、设备和材料依然依赖进口，基础研究和投入规模的巨大差距决定了今天创新药研发水平多数不是很高。绝大部分产品尚未走出国门， 从“中国新”到“全球新”的道路艰辛而漫长。

因此，如何巩固已有的创新成果，并在此基础上不断提升创新水平，已经成为中国政府和制药界一项重大又紧迫的任务。中国创新药如何走出困境，亟需深度转型和顶层设计政策方案。

方案有很多创新之处。

它首次把创新药发展与创新驱动发展战略，发展新质生产力，推动制药强国和建设健康中国联系在一起。发展创新药是实现以上目标的重要抓手。方案形成也是通过大量的调研和访谈，针对源头创新薄弱，me-too药品明显扎堆，创新政策协同不足，创新药回报低和资本融资困难等主要问题形成共识，并根据国内外经济、政治、科技等化趋势做出的重大思考。方案认识到创新药研发长周期、高风险和高投入的特点，首次提出政策协同，即创新链、产业链和政策链需要“全链条”协同发展，支持创新药良性循环与发展。方案提出的发展目标和主要任务，将更多依靠地方出台具体实施措施，形成共同促进创新药发展组合拳。

方案审议前后，上海、北京、广州等地相继出台各地具体的实施方案。据公开资料显示，目前有9个省出台省级文件，13个城市出台市级文件，覆盖创新发展集聚区 （Clusters）， 如京津冀， 长三角，澳港澳大湾区， 成渝经济区等。

从各地实施方案的发布来看，全链条支持创新药政策措施将从几大方面加强落实。第一，加强基础研究和前沿关键技术的突破；第二，加大政府基金支持；第三，给予创新药特殊倾斜政策；第四，鼓励地方制定配套措施，通过试点总结经验和推广。

下一步，完善全链条支持创新药发展政策措施和落实实施方案，笔者认为以下几个方面需要重点关注：

◉第一，认识创新药研发特点，理清创新药发展道路。

麦肯锡研究报告曾分析中国创新药发展道路有三个选择：affordable innovation （可负担创新）， breakthrough innovation （颠覆性创新）， enabling innovation （影响全球的创新）。在当今国际新生态新趋势下，不同的创新药道路选择取决于我们需要投入多少资源，付出哪些努力，以及从基础研究到医保价格和支付政策应如何相互衔接，政府和市场应如何合理分工，政府部门之间应如何协同，来夯实全链条支持创新药的全方位措施。

具体地说，如果我们选择一条很艰难的创新之路，做原始突破性的创新，我们是否已经准备好了，如果我们选择是“快跟”即Me-too创新，我们的竞争优势在哪里？

回答这些问题，梳理一下创新药研发特点和中国现状，有助理清创新药发展定位，找到符合未来中国创新药发展方向的新道路。

特点一：研发投入水平决定创新药创新程度。

新药研发特点是长周期，高投入和高风险。根据OECD报告，新药研发投入占总销售额比例仅次于电子光学技术，半导体计算机和航天航空技术。以美国为例，90年代是美国Biotech在经历初期创业后进入高速发展阶段， 也是R&D投入最高的时期。数据显示， 美国为主导的全球生物科技公司研发投入比在1995年时为60.6%， 1999年为48%。进入2000年以来，生物科技公司研发投入也持续保持高位，平均高达30%， 大大超过传统制药R&D投入。

持续高研发投入水平决定美国稳居全球第一创新药大国，占据全球获批新药超出50%。80年代之后美国对生物科技研发投入大幅增加，全球新药研发中心从欧洲转向美国是不争事实。1995年至2004年，全球新药研发公司的数量从1308家增加到4416家，研发支出从1995年的77亿美元大幅增加到2004年的209亿美元. 这一时期还推出我们所熟悉的Enbrel（恩利、依那西普） 、Rituxan（美罗华，利妥昔单抗）、Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗）、Avastin（安维汀、贝伐珠单抗）等突破性药物，导致全球生物技术收入从127亿美元飙升至546亿美元。此外，就R&D投入年增长率而言，美国和欧洲在2016年之前基本持平，2016年之后，美国快速增长为欧洲的2倍。

2021年数据显示，中国头部Biotech 除了百济和恒瑞，多数研发投入占比平均为10%。而在10年前， 中国医药行业研发投入占比平均约为2-3%。2023年研发投入超过100亿人民币的企业也只有百济一家，研发投入占销售额高达70%。根据BCG，在研发投入方面，中国的生物制药企业仍需要大量的资金支持，中国TOP10药企与全球TOP10药企在研发投入上还有17～20倍的差距。这也意味着我们是否有足够多的资金，来支撑具有临床价值的产品获得中国NMPA，以及FDA和EMA批准。

特点二：创新药失败率决定创新成本投入绝大部分是收不回来的。

决定一款新药的成功上市概率不到10%。新药1期临床试验到成功上市只有6%-7%，3期临床式样到成功上市也只有50%，新药研发大部分是失败的。

以阿尔兹海默药物研发的投入为例，过去25年，全球研发投入高达425亿美元，多数以3期临床试验失败告终。平均一款新药研发投入56亿美金（high preclinical and phase 3 trial costs）。1995年以来，尽管企业不断增加研发投入，但98% 是失败，包括渤健和卫材共同研发的Aducanumab，AD研发成功率也只有2%。近20年间全球无任何真正意义上针对阿尔茨海默病的新型药物获批。现有的已成功获批的5款AD药物对认知行为治疗仅有助于减缓症状，而没有治愈的效果，也没有有效的可以减缓疾病进程的药物。因此，企业研发AD药物积极性也严重受挫。

特点三：创新药研发“反摩尔定律”，研发成本不断上升。

摩尔定律 （Moore’s law）揭示了信息技术的进步带来了经济效益使得半导体的价格不断下降。也就是说，作为消费者，可以花费越来越低的价钱享受由于技术进步带来更好电脑性能、更快储存速度和更多存储功能的商品。但是，新药研发成本不断上升趋势被称为“反摩尔定律（Eroom’s Law）”。

尽管生物制药研发支出持续增长，药物发现技术也取得了巨大进步，但我们还没有看到新药产出的成比例增长。行业研发效率——粗略地衡量为每十亿美元实际研发支出中FDA批准的药物数量，一直在下降。60年代，美国投入10亿美元可以产出10款新药，今天同样投入还产出不到1个新药。尽管我们花了比以往任何时候都多的钱，但真正的瓶颈不是找到新靶点新机制，而是找到真正有益于患者的靶点和机制。今天新药研发面临的挑战是，低处成熟的果子都几乎被摘完了，摘到高处的果子需要付出更大的努力，而且更加艰难。

为了避免做难做的新药带来失败风险，多数企业研发更趋向做容易的，因此大部分企业的优先选择是，挤入研发成本更低且更易成功的热门赛道。这导致今天我们看到更多的是在已有治疗方案基础上带来的微小获益（incremental benefit），而非突破性和颠覆性的创新。

◉第二，同质化创新药出现供大于求，投资回报降低市场预期。

Me-too药品在全球出现同样趋势。OECD数据显示80年代FIC与后来同样靶点上市时间差是3.5或更长年，到90年代其降低到2.7年，到今天进一步缩短到少于2年。Me-too 药品与FIC时间差进一步缩短，意味着同质化药品市场竞争加剧。此外，由于充分竞争市场，激烈的价格竞争是不可避免的，美国CBO（congressional budget office）曾估算过，当Me-too药品从1款增加到5款，价格将下降为10%。

中国新药多数是通过技术引进，与国际主流市场相比，相对失败率低，成本也低，但我们有很多的 Me-too 药品出现，也大大降低了产品的市场预期。

中国新药研发扎堆现象严重。据统计，全球新药研发布局前十大热门靶点的集中度为7.68%，中国则已达到19.38%。此外，中国药物研发管线中最热门的30个靶点除了GLP-1受体和胰岛素受体之外，大多数靶点和抗肿瘤相关。国谈药品落地医院最后一公里成了准入难点热点问题，在一定意义上也体现了中国同治疗领域或同等治疗效果新药，出现供大于求的局面。

基于经济学供需理论，me-too药品过度竞争，视为接近充分竞争市场 （near Perfect competition market）。即使是在专利期内的新药，即使投入大量研发费用，但最终决定价格水平的不完全是新药研发成本，而是在市场竞争中竞品数量和产品差异化优势。差异化优势评估往往是由需方来决定的，而不是供方决定，包括最终价格，尤其在单一垄断的买方市场 （社会保险主导的国家体系中）。

同质化新药带来的另一个问题，更多的资源投资已经有治疗方案的药品上，在很大程度上减少对治疗不足疾病领域新药的研发。。我们今天众多领域疾病只是做到治疗，但依旧无法治愈，如肿瘤、心血管、免疫系统、糖尿病和神经退行性疾病的治疗对相当部分患者无效。只有不断发现新靶点、机制和增加研发投入来探索新的可能性。新靶点发现尤其需要基础研究的进步，但投入是非常昂贵的，失败风险也是巨大的。中国的老龄化压力已经充分显现，问题将更加严峻，如果创新药物能降低老龄化带来的沉重疾病负担，对全社会的贡献将是巨大的。

◉第三，政府创新药投入应体现在解决市场机制失灵方面。

“方案”对持续提升创新药基础研究能力、加强新靶点、新机制等基础研究，加大国家科技重大项目和自然科学基金等，做出了宏观层面的统筹布局。在地方层面配套方案上，如上海和北京对加大1类新药研发和科研成果转化给予相应的健康产业投资基金和加强研究型医院建设等方面的支持。

市场机制是激发创新最有效机制，但由于新药研发特点：长周期，高投入和高风险，新药研发价值链涉及到基础研究/药物发现，靶点发现，临床前研究，临床1，2 和3期，NDA获批，新药上市，药品定价和保险，医院准入等多个环节，全链条创新链光靠企业做不起来，全链条政策支持是必不可少的。

在创新价值链上，政府应在那个关键环节上发力，如何通过政策和资金提供创新支撑？

数据显示，90年中期美国创新药发展高峰期，学者估算过，1995年总体药物研发投入中，60%来自企业，30%来自联邦政府和州政府的投入基金。反观中国，如果要致力前沿技术、新靶点和技术的研发，意味着政府对基础研究和药物发现的投入要加大。

为何政府需要在基础研究加大投入？我们可以从卫生经济学对医疗市场机制出现失灵（Market failure）的四方面，即信息不对称、市场不完善、外部性和公共产品属性等来分析。

这里我们重点讨论一下公共产品和外部性导致的两种市场失灵。研发端的新药基础研究和支付端新药可负担性是相对容易出现市场失灵环节。

新药研发端的市场失灵就十分典型。首先是公共产品层面，新药基础研究缺位是市场机制出现失灵的一个方面。区分药物基础研究和临床应用研究是区分政府作用与市场机制的关键方法，药物基础研究一般是由国家政府承担，药物研发临床应用研究一般是由市场/企业承担。中国与OECD国家总体 R&D 投入比较说明，中国84%研发费用是投入在应用研究，基础研究投入为6%，欧盟国家在基础研究投入比例是18%左右。

基础研究是药物发现的上游，通过丰富我们对疾病生物学的基本理解和寻找新的药物“靶点”做出贡献。大多数基础研究都是在高校学术界进行的。基础研究结果往往被用于发表学术文献，或供重要学术会议讨论，对所有研发人员公开，其成果是没有排他性和竞争性，符合典型“公共产品”（Public goods）的范畴，具有科技溢出效益影响（ Spillover effects）。此外，由于基础研究属于探索性研究，结果有不确定性，企业很难看到直接的商业价值，企业对投入基础研究积极性基本不大。

因此，基础研究如果依靠市场机制就会出现市场失灵，需要政策替代市场或通过政府政策干预，来降低市场失灵程度，因此基础研究显然是政府的职责。与之相对，药物临床研究是企业将基础研究成果通过转化成有商业价值的临床技术，成功的临床研究成果赋予企业药品专利权，具有私有产品的属性。

例如，美国新药研发投入，除了企业自身投入，加上各种风险投资基金投入，政府投入也是巨大的。美国政府NIH（National Health Institutes）每年大约支持400亿美元， 其中90%是砸向新药的基础研究， 而且对技术研究的投入完全是不计回报的。

再看看外部性导致的市场失灵。如前面提到的阿尔兹海默药物研发的投入98%以失败告终，导致市场积极性受挫。从社会效益角度，AD药品研发所带来的积极正外部性应该给予激励。因此，当投入新药研发产生的社会效益大于私营效益时 （Social efficiency vs private efficiency），政府就应该助力市场机制更好发挥作用，提高企业研发的积极性。由于研发AD药物市场积极性受挫，美国在2022年通过the National Alzheimer’s Project Act （NAPA）.NIH进一步加大研发投入（Dementia research funding）在过去10年期间，NIH基础研究投入增加10倍，仅2023年就投入了37亿美金用于老年痴呆症发病机制理论研究。

以第一个细胞治疗的药物Kymriah基因疗法为例。它在欧洲获得批准，但Kymriah却不是诺华实验室发明的。该药物最初由美国宾夕法尼亚大学发明之后，由美国宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发。当美国宾夕法尼亚大学Carl June教授30年前开始他的研究时， 没有一家制药公司对此感兴趣。但因为有了NIH大笔研究经费的支持和捐款的资助， CAR-T的基础研究和临床前的试验才得以发展。

多年来， 美国政府在支持基因治疗的基础研究上承担着巨大的花费和研发失败的风险。当Kymriah治愈好一个患白血病女孩的故事传遍全世界后， 诺华获得了独家销售权，并资助开展了必要的临床试验研究， 最终在市场上推出Kymriah。

市场失灵同样反映在支付端。市场不完善导致医疗保障不充分，总有一部分人由于既往症无法获得医疗保险，或支付能力不足无法获得重大疾病治疗亟需的药物治疗。政府职责是建立社会医疗保障同时，对缴纳不起保费的群体进行医疗保险保费补助。例如中国居民医保财政补助和2010年启动的美国的Obamacare reform对低收入人群加大政府保费补贴。还有一种情况是，政府通过财政支持建立重大疾病专项基金，暂时为临床亟需和临床不可替代的药品买单，让新药及时用于患者治疗。如英国的Cancer drug fund，和澳大利亚的Life saving drug program. 总而言之，政府应加大对医疗保障不充分人群的投入。

◉第四，加强创新药发展的立法工作，对创新投入给予回报承诺。

政府对创新药支持也体现在立法方面。以美国为例，第一是1983年美国国会通过的“Orphan Drug Act”，强化激励机制鼓励企业研发。美国FDA在1983推出了孤儿药法案，从税收减免、免申请费、研发资助、加快审批、市场独占权等多个层面激励研发。直接的结果是罕见病研发大幅上升。第二是1986年美国国会通过的”Federal Technology Transfer Act”，以合作研发协议的形式 （Cooperate Research and Development Agreements， CRADAS， OTA 1993），允许联邦政府实验室直接转让技术给企业开展研发合作。

1980年，美国Bayh-Dole法案的出台可以说是20世纪知识产权法领域里最有影响力的法案之一。Bayh-Dole 法案出台后颁布的有关技术转让的新法律，有效地对接和整合了学术与工业研究。法案规定，大学、小企业或非营利机构使用美国联邦政府资助的研究基金孵化的任何一项发明，研究人员可以保留，并且可以获得相关专利的所有权。其对促进技术转让、促进美国基础研究成果转化和初创生物科技发展发挥了重要作用。

在这项法案之前，由于美国大学大部分的研究经费都来自联邦政府，因此美国政府保留所有授予专利的所有权， 政府还保留了发放许可证的权利，如果由企业想在此基础上开发产品，或拥有独家销售权，政府是不允许转让的。因此，美国大学通过政府基金研究出来的最新成果没有机会及时商业化和惠及大众，只有大约5%的成果得到转化。这一现象在法案颁布后有了明显改观。

数据统计，1980年到1999年，美国大学科研成果转化有了10倍的增长。同期，国家科学基金会基础科学研究的实际比例也从66.6%上升到74.1%。这期间的研发成果包括由加州大学研究发现的HIV病毒，后来开发成功的治疗乳腺癌的赫赛汀和乙肝疫苗等重磅产品。

◉第五，全链条支持创新药发展需政府部门协同发展。

首先是医保与药监部门协同。

基于现有研发靶点的临床试验管线数量，后面几年中国在已有靶点上开发新药不会出现短缺，但我们缺的是有差异化临床价值的新药。近年来，在药监加大审评力度和速度下，同类新药获批速度越快，医保支付评审压力也就越大。因此医保药监政策协同十分重要。例如，美国FDA针对雷同的新药临床试验方案，采取最多批准3~4家， 允许与SOC的对照组进行比较，到第5家就要“叫停” 或是提高临床试验门槛， 要求与新建立的治疗标准比价， 这样扎堆研发的数量到支付端也会大大减少。近两年，中国CDE也已经出台相关政策，从不同方面提高新药临床试验的审批门槛。

另外，通过跨部门协同，通过Horizon Scanning 加快突破性技术快速医保准入，降低研发端和医保端信息不对称。建立医保与药监部门提前沟通机制，在新药获得药监局批准之前，医保提早关注研发管线上临床亟需重要突破性新药，医保部门提前对新技术带来的临床获益，开展卫生技术评估，疾病负担分析、临床使用和基金影响的评估。

其次是各地创新药投资支持政策协同。医疗资源合理配置需要政策协同，如何平衡支持创新研发和降低可负担性，把政府财政支持费用用到实处，花好每一分钱，这是非常重要的。

在全链条支持创新药发展方案指导下，各地出台具体配套落地措施。在这过程中，要避免地方政府鼓励创新药投资政策内卷；避免从企业拼速度和数量到政府拼创新补贴措施。还要避免政府的资金支持临床试验产出更多同质化药品，重复建设导致资源浪费，同类创新药供大于求，势必带来更严重的内卷。

另外，前面提到新药研发充满失败风险，国际实践表明生物科技企业研发资金多数来自风险投资基金。如果政府研发补贴以实现成功产出创新药为目标，是否会导致企业回避做难做的药，从而产出更多同质化药品？毕竟，选择新机制新靶点的突破性创新药大部分是失败的。更关注避免失败的企业，是做不出突破性创新药的，这就是矛盾的两面。

因此，最好的政策协同是政府做好基础研究的投资布局，企业做好临床试验的运用研究，形成创新药价值链上的上下接力棒。当下创新药行业面临严峻困境，相信全链条支付创新药方案能够给予创新药企良好的融资环境和投资者的信心，确保高质量的创新药研发可持续开展。提高研发水平，没有捷径可走，只能扎扎实实做好做大，才有突围之路，才能发展壮大。

展望未来，在全球范围内，创新药的长周期，高投入和高风险的研发模式将变得不可持续。随着创新药全链条方案的不断完善，期待我们不但需要探索能做出全球突破性的创新药， 而且走出一条颠覆传统创新药的研发模式，共同探索一条具有中国特色的高质量、可负担的创新药研发发展路径， 真正做到有价值的创新、突破性创新，惠及中国和世界患者。

注：参考文献和图表省略。

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