CGTs可以通过一次性治疗，即突破性疗法，极大延缓疾病进程，甚至提供了疾病终身治愈可能。但是，CGTs疗法通常带有价格高昂的标签，其长期治疗效果和安全性的证据有待进一步观察，这些特点给现有医保支付模式带来挑战。
陈怡
清华大学医院管理研究院教授兼研究员、上海创奇健康发展研究院生物医药创新中心联席负责人
2017年，全球第一款CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）Kymriah在美国获批上市，这标志着血液肿瘤等疾病治疗技术的革命性和创新性突破。以CAR-T为代表的CGTs创新疗法，使过去长期依赖药物控制疾病症状但无法治愈的肿瘤等慢性疾病可以治愈，如血液肿瘤，包括淋巴瘤，多发性骨髓瘤，和急性淋巴白血病。美国女孩Emily Whitehead在5岁时被诊断出急性淋巴细胞白血病（ALL），经传统治疗方法无效后，成为世界上第一位接受CAR-T疗法并成功治愈的患者，如今她已满19岁。CAR-T疗法不仅挽救了她的生命，还为CAR-T疗法的成功铺平了道路。
自从2021年两款本土CAR-T创新疗法先后获得CDE批准上市，至今中国已经有6款CAR-T获批上市，占全球CAR-T疗法获批数量的50%，与美国平分秋色。CAR-T疗法在研产品数量，中国也列居全球第二位，仅次于美国。中国创新药在生物科技药品研发上已有近10年的发展，在多个治疗领域研发赛道取得斐然成绩。这些进步得益于中国创新药biotech采取“快跟”的发展策略，使得中国与国际主流医药创新大国的研发速度，尤其是CAR-T创新疗法，几乎同步甚至已经走在前沿。
CGTs创新疗法为人类解决临床未被满足需求带来新的治疗选择。国际研究表明，随着CAR-T技术创新不断拓展与突破，细胞疗法未来有望在系统性红斑狼疮（自身性免疫病）、遗传疾病、实体肿瘤如肝癌、胃癌和其他慢病领域取得重要治疗进展。
然而，CGTs在解决医疗技术突破的同时，也给全球医保支付方带来基金压力，包括欧美主流市场。其定价和支付方法对传统的卫生技术价值评价带来挑战。今天，多数主流国家依然面临全盘支付CGTs治疗费用的挑战，多数中低收入国家基本无法将其纳入医保报销，有些国家包括美国商业保险、政府保险，如Medicare/Medicaid对CGTs支付多数采取报销限制（如支付最高上限，限制患者数量或风险分担）。同样，中国自从2018年开展药品国家医保谈判以来，7轮国家医保目录调整陆续纳入500多款新药，但是CGTs创新疗法始终无缘医保药品目录。
如何从卫生经济学评价视角理解CGTs疗法的定价报销难点，如何评价CGTs技术给患者和社会带来的收益和成本，本文结合国际学术界最新讨论，从以下几个方面做初步梳理和分析，并提出相关建议供讨论。
再次，在“可及性”维度，由于CGTs是个体化治疗，生产和制备过程复杂，短期内大规模生产能力受限，专业治疗和基础设施要求高，小众患者群体获得服务，很难在短期内惠及多数患者，CGTs在“可及性”维度上面临挑战。
综上所述，CGTs疗法在短期内，同时实现以上三大目标面临“可负担性”和“可及性”的困境。
◉CGTs创新疗法的卫生技术价值评价和定价报销难点
由于CGTs创新疗法上市时间较短，治疗模式特殊，从价值评估和定价的方法论，到实际操作，学术界和产业界都还没有形成一套成熟的卫生技术价值评价框架和实际做法共识。
笔者尝试从以下两个角度分析CGTs疗法定价和支付方法论遇到的挑战，同时间接阐述医保对纳入昂贵CGTs药品报销目录的现实顾虑。目前多数医保支付方在决策购买CGTs上，更多从基金维度，而不完全是价值维度出发，包括现阶段中国医保决策中可能出现基金影响权重大于价值权重的情形。
1.CGTs治疗模式与传统治疗和支付模式的巨大差异
如图3所示，90年代国际卫生技术价值评价体系的建立是基于当时传统慢病的治疗模式，其特点是定期给药和长期用药。如将传统慢病治疗分为六个阶段，可以直观地看到每个阶段的支付费用与相应临床获益是对应的。此外，基于疾病进展所建立的马尔科夫模型，可以在不同疾病阶段分别计算患者治疗获得的不同健康效用值（Health Utility）或QALY（Quality-Adjusted Life Year）和所花费的成本（cost）。此外，ICER值和QALY值表明新治疗干预每获得一个调整生存质量年所需的费用是按年度计算的。
然而，与传统药物相比，CGTs疗法的一个特点是，患者只需要接受一次性或有限次数的给药，就能实现永久性的治疗效果，因此CGTs的前期支付成本（upfront costs）巨大。其特点与传统慢病治疗模式完全不同，如按照传统卫生技术价值评价模式，CGTs不但不具备成本效果(cost ineffectiveness)，而且对基金影响巨大。因此，不少国际学者建议，如患者通过CGTs治疗证明长期有效，其临床附加价值的评价应该建立在长期视角基础上，才能正确比较和体现CGTs带来长期的患者获益和长期医疗费用的节省。但是这种长期视角模式与现有卫生技术成本效果分析和基金影响分析（3-5年时间）基于短期视角模式产生不一致性，对现有卫生技术价值评价带来问题。
2.CGTs临床获益评价与卫生技术价值评价的PICO评价体系的巨大差距
卫生技术经济评价中临床价值评价部分建立在PICO评价体系上，PICO表达为Population,Intervention,Comparator和Outcome。即任何一项临床研究都需要覆盖到这四大方面，即患者人群、干预技术、对照品和临床结局。
评价CGTs疗法也是从这四大方面着手：1）“P”体现在较小患者人群和临床试验局限性导致较短随访时间和多数采取非严格随机试验non-RCTs。如孤儿药临床试验，偏倚风险大，双盲设计很难；2）“I”体现在干预技术复杂，个体化治疗缺乏统一治疗标准；3）“C”体现在单臂临床试验设计，缺乏与现有SOC对照品比较；4）“O”临床试验证据不足体现在多数以替代终点为主要临床结局；疗效获益人群疗效和安全持久性需要长期跟踪观察，面临长期疗效不确定性风险，长期安全疗效结果有待确认。
PICO分析表明CGTs疗法对传统卫生技术价值评价和建模带来证据不足的评价困难。具体地说，卫生技术价值评价的核心是临床附加价值，因此从卫生技术经济性评价视角，CGTs创新疗法给医保定价和支付带来两大不确定性，即临床疗效不确定性和医保支付不确定性。
临床疗效不确定性表现在，过短的随访时间导致HTA无法对CGTs疗法的长期疗效指标，如总生存期（OS）、疾病症状（Morbidiity）和生命质量（HRQoL）进行评估。临床试验数据的严重不足，同时仅获得少量与健康状态（health state）相关的健康效用值（health utility）数据，增加了经济模型用于计算疾病进展转换概率（transition probability）的难度，因此，缺乏与对照药品的单臂临床试验，决定了这类HTA只能在假设和当前标准疗法或常规疗法的对比基础上，评估CGT疗法的临床疗效和有效性。此外，替代终点为临床试验结局设计，缺乏与患者临床相关终点（如总生存期和疾病状态）对CGTs是否实现长期安全有效也带来不确定性。
医保基金支付的不确定性表现在，由于一次性支付昂贵费用，支付使用后，如疗效不佳，也无法停止治疗和支付。另一方面，基于较小患者人群的临床试验设计对真实世界实际患者人群和医保基金影响带来不确定性。此外，从基金影响角度，多适应症CGTs代表未来研发趋势，往往一款药品第一个适应症是孤儿药，当未来更多适应症获批可以是非孤儿药，覆盖更多人群，无疑对医保基金支付带来不确定性和风险。
例如，美国FDA在2023年底批准两款镰状细胞基突破性的基因疗法（Sickle cell disease）,即Casgevy和Lyfgenia，每位患者疗程费用为220万美元和310万美元，数据显示真实世界患者数量与临床试验患者数量相差悬殊。
由于CGT疗法的生产和研发过程复杂，具有治愈疾病的潜力和价值，临床长期获益前景可期，为了收回前期高昂的研发投入成本， CGTs疗法的价格普遍比传统药物更加昂贵。
基于2024年法国HAS发布13款CGTs疗法价格数据，其平均治疗费用高达200万欧元，价格从190万欧元到420万欧元不等。
CGTs疗法通常带有价格高昂的标签，但效果和安全性的证据又尚不成熟，给现有支付模式带来挑战。多年来，HTA机构和支付方一直在努力摸索有效的支付策略。
以欧美国家为例，目前学术界针对CGTs疗法价值评价，定价和纳入报销有四个方法。第一，采取直接降价或拒绝医保报销做法。第二，从患者长期获益视角重新设计卫生技术评价模型；第三，采取按疗效支付模式来降低CGTs技术固有存在临床疗效不确定性问题。第四，通过引入额外价值指标，如疾病负担，公平性，和疾病严重程度，科学溢出等社会价值指标，来提高CGTs疗法的阈值和医保支付意愿。
本文主要针对第三种方案，即昂贵技术风险分担模式进行分析和讨论。国际上昂贵技术支付模式主要采取三种方式进行风险分担。第一种是财务风险分担来控制医保费用，如通过量价协议，折扣，支出封顶或返现形式。第二种是疗效风险分担来控制医保费用，如基于个体患者疗效结果进行付费（IPBA），以及通过基于证据发展对适应症人群患者进行有条件付费（CED），和分期付款（installment payment）协议（将费用分摊到几年之内，付费与持续阶段性疗效结果挂钩）；第三种是以服务管理协议优化管理流程，提高药品干预效果，如通过患者教育，提高患者依从性，加大数据收集和基础设施建设投入进行管理费用分担。
以上三种支付模式中，第二种按疗效支付控制医保费用是目前国际主流市场应对CGTs创新疗法主要支付模式，各国在实践中应用较多。过去几年，药品管理准入协议MEAs得以逐渐推广。在41个经合组织和/或欧盟成员国中，至少有28个国家已经或正在采用MEAs，其中按疗效支付模式被多国采用。
例如，欧盟4国和英国是最早对Kymriah和Yascarta采取按疗效支付的国家，但各国在具体实操上采取的方法不同。德国是基于疗效支付和退款模式，意大利和西班牙采取基于个体疗效分期支付模式。英国和法国采取CED支付模式。例如在意大利，CAR-T创新疗法Yescarta和Kymriah的推出上市，见证了其从传统的基于疗效的支付模式向分阶段支付模式（分期付款）的转变。根据Yescarta的支付协议，吉利德公司将分三次收到医保付款：第一笔付款将于回输后180天，第二笔付款将在270天，最后一笔付款将在365天。Yescarta按疗效付费支付协议自2019年生效。
此外，近年来美国政府医疗保险也开始对CGTs按疗效支付，例如美国Medicaid尝试疗效风险分担谈判降低罕见病镰刀型细胞贫血病的昂贵价格。自2023年起，英国NIH将Kymriah和Yascarta正式纳入国家医疗服务体系（NHS）药品报销目录，是欧洲唯一的国家。
前面提到，未来随着更多CGTs相关创新疗法的获批上市，支付方在探索有效策略缓解可负担性挑战的过程中将面临史无前例的巨大压力。医药技术创新需要支付模式创新，两者相互支撑，这样未来研发投入才可持续，为些本文提出四大建议供进一步讨论。
第一，创新支付。基于国际实践，按疗效支付模式带来的挑战是管理成本和实操的复杂性，真实世界信息系统建设，以及如何规范程序，流程和疗效数据收集，评估和支付决策等实操问题。因此，建议通过试点，尽快探索一套基于国情，按疗效付费、按价值付费的模式，并建立清晰透明可操作的框架，以及强化监管的实施方案。
第二，做大蛋糕。理清基本医疗保险和商业保险各自定位，一方面，完善基本医疗保险制度，通过立法，实现强制居民医保参保要求，提高基金统筹层次，提高全社会疾病风险分担能力。另一方面，通过建立社保和商保融合机制，鼓励商业保险团体险发展，扩大商业保险筹资能力，同时提高普惠险参保人群积极性，完善筹资和待遇模式。
第三，建立政府专项基金。基因治疗覆盖80%的儿童罕见病，对临床亟需尤其是威胁儿童生命安全的罕见病用药，无药可用、患者数量少的疾病，通过试点，探索政府组织量价挂钩的采购模式。
第四，降低CGTs疗法成本。CGTs企业通过技术创新，以持续降低研发和生产成本为长期目标，让更有性价比的前沿治疗方案惠及更多的患者，以实现全社会健康发展的共赢目标。
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