在临床试验中，我们常常需要评估不同治疗方法、药物或患者群体之间的差异。这时候，方差分析（ANOVA）成为我们不可或缺的工具。它帮助我们理解不同因素如何影响实验结果，同时揭示这些因素之间的关系。今天，我们就来简单分析一下方差分析中的四个关键概念：主效应、交互效应、固定效应和随机效应。
1. 主效应（Main Effect）——每个因素的独立影响
主效应是方差分析中最基本的概念。它指的是每个因素（例如药物类型、治疗方法等）单独对结果（例如血压、病情改善等）的影响，而忽略其他因素的干扰。
举个例子：
假设我们正在进行一个临床试验，比较三种药物（A、B、C）对高血压的治疗效果。如果我们忽略患者的年龄、性别等因素，仅关注药物的类型，那么药物类型对血压的影响就是主效应。
| 药物类型 | 平均血压降低 |
|---|---|
| 药物A | 15mmHg |
| 药物B | 10mmHg |
| 药物C | 12mmHg |
从表格中，我们可以看到药物A的效果最好，主效应即表现为药物类型与血压降低之间的关系。
2. 交互效应（Interaction Effect）——不同因素组合的共同影响
当我们有多个因素时，可能不仅仅是单一因素在发挥作用。交互效应揭示了两个或多个因素之间的相互作用对结果的影响。
举个例子：
假设除了药物类型外，我们还考虑了性别对治疗效果的影响。药物A对男性和女性的效果可能不同，表明药物类型和性别之间有交互效应。
| 药物类型 | 男性 | 女性 |
|---|---|---|
| 药物A | 18mmHg | 12mmHg |
| 药物B | 11mmHg | 9mmHg |
| 药物C | 14mmHg | 10mmHg |
从表格来看，药物A对男性的效果明显优于女性，这就是药物类型与性别之间的交互效应。
3. 固定效应（Fixed Effect）——我们控制并研究的特定因素
在方差分析中，固定效应是指那些我们已经事先选择并控制的因素。这些因素是研究的重点，它们的各个水平是固定的。换句话说，固定效应反映的是研究者感兴趣的那些特定因素。
举个例子：
在我们的临床试验中，药物类型（药物A、B、C）就是一个固定效应。我们选择了这三种药物进行研究，目的就是评估这三种药物在治疗高血压方面的效果。
4. 随机效应（Random Effect）——无法控制的因素变异
随机效应则是指我们无法完全控制的因素，比如样本之间的差异或实验条件的随机性。在临床试验中，不同的医院、不同的医生甚至不同的患者都可能引入随机效应。
举个例子：
如果我们的临床试验在多个医院进行，不同医院之间的治疗条件（如医生经验、设备、患者群体的差异）可能会对结果产生影响。医院就是一个随机效应因素。
| 医院 | 药物A | 药物B | 药物C |
|---|---|---|---|
| 医院1 | 14mmHg | 10mmHg | 12mmHg |
| 医院2 | 16mmHg | 11mmHg | 13mmHg |
| 医院3 | 15mmHg | 9mmHg | 14mmHg |
在这个表格中，我们看到不同医院的药物效果有所差异，这就是随机效应。
主效应、交互效应、固定效应与随机效应的区别与联系
| 特征 | 主效应 | 交互效应 | 固定效应 | 随机效应 |
|---|---|---|---|---|
| 定义 | 单一因素对因变量的独立影响 | 两个或更多因素之间的相互作用 | 已选择并控制的因素 | 随机变异因素，如医院、患者等 |
| 作用 | 描述每个因素的独立效应 | 揭示因素之间的复杂关系 | 研究的具体因子（例如药物类型） | 反映无法控制的差异（如医院差异） |
| 示例 | 药物A、B、C的独立治疗效果 | 药物类型与性别的交互效应 | 药物类型（固定选择的药物） | 医院差异（随机选择的医院） |
主效应关注每个单独因素对结果的影响；
交互效应则揭示了因素组合间的相互影响；
固定效应是研究设计中控制和固定的因素；
随机效应则描述了那些无法直接控制的变异性。
在一个临床试验中，方差分析帮助我们不仅识别单个因素（如药物类型）对治疗效果的影响，还能揭示因素间如何相互作用、以及那些我们无法控制的随机差异对结果的影响。
通过这种综合的分析，统计师能够帮助研究团队深入理解治疗方案的效果，做出更加科学和可靠的结论。
作为统计师，我们不仅要理解数据，还需要与非统计岗位的同事们有效沟通，帮助他们理解数据背后的含义和影响。通过方差分析，我们可以系统地评估多个因素对实验结果的影响，从而为临床决策提供数据支持。在复杂的临床试验中，主效应、交互效应、固定效应和随机效应的分析为我们揭示了治疗效果的多维度图景。
关于efreeshare系统v1.1
基本功能概述
✶数据浏览/导出：支持xpt和sas7bdat格式的数据在线浏览、审核，也可下载为Excel，CSV格式，方便非SAS用户
✶Metadata相关：支持SDTM、ADaM Mapping Specifications编程模版编辑和下载，方便在线协作和管理
✶数据递交标准：支持NMPA，FDA和PMDA三种临床数据标准化验证配置（PMDA为v1.1新增）
✶SDTM数据验证：支持的SDTM-IG版本有：3.1.2，3.1.3，3.2，3.3（除3.3外，其余为v1.1新增）
✶ADaM数据验证：支持的ADaM-IG版本有：1.1，1.2，1.3（除1.3外，其余为v1.1新增）
✶Define.xml验证：支持的Define.xml版本有2.0和2.1
注册及登录
1. 进入efreeshare系统官网（www.efreeshare.com），点击登录按钮，进入注册页面。
2. 手机号注册，获取验证码，按密码强度要求设置密码，阅读“服务协议”，勾选方框，完成注册。
3.注册完成后，回到登录界面，使用手机号和密码登录，进入efreeshare系统。
4. 点击“新增项目”，输入项目号和项目标题，创建中文或英文项目。
5. 项目创建完成，点击项目内容，进入系统，按使用说明操作。
efreeshare系统v1.1界面操作详细说明
v1.1更新
在新建项目的时候，我们分试验开展的地区而将项目分为中国，美国和日本，在“验证”功能里分别对应为NMPA，FDA和PMDA，从而使数据提交符合当地的监管要求；同时，考虑到当前诸多正在进行的项目未必是最流行的标准，我们为各个地区配置了更多的数据验证版本，支持的SDTM-IG版本有：3.1.2，3.1.3，3.2，3.3，支持的ADaM-IG版本有：1.1，1.2，1.3。
SDTM Mapping Specifications Template
在开始SDTM编程之前，先在线创建SDTM编程说明书模板。点击“新增”，系统将创建基于SDTMIG 3.3和SDTM 1.7标准的空白模板。系统里默认了诸多配置，用户可按实际情况自行修改更新，文档可多用户在线编辑，自动保存，下载，存档等，方便统一管理。同时，我们提供使用此编程说明书的SAS程序代码。
Domain标签囊括所有标准域，点击名称可跳转到相应域，“Source Data Used”列为本域编程使用的EDC数据集和其他可能的外部文件，如果不需要创建相应的域，此列置空。
具体域囊括所有标准变量，在“Conversion Definition”列填写对应变量的mapping方法，如果不需要创建此变量，此列置空。点击“Controlled Terms or Format”列值跳转到对应变量的最新的codelist（如当前最新的版本为2024-03-29），点击“DOMAIN”回到Domain标签。
满足Domain标签“Source Data Used”不为空的数据集和单个数据集里“Conversion Definition”列不为空的变量等条件会进入用户最终下载的SDTM编程说明文件。
如5个试验设计数据集通常是需要创建。如Core为“Req”或“Exp”的变量通常进入数据集，不管用户有没有填写mapping rule，这同时也提示了用户需要填写变量相应的计算规则。
数据集上传
基于编程说明协议创建完数据集，上传到系统。我们支持SAS数据集sas7bdat格式的数据直接参与验证，不需要用户频繁地将sas7bdat格式转化成xpt格式，只需在基本确认sas7bdat格式数据为终版时再创建xpt，这在前期验证流程上能节省不少工作时间（可能有的人会说，我可以在每次创建sas7bdat的时候就同时生成对应的xpt文件，这也是要消耗资源的）。
另外，我们在efreeshare官网（https://www.efreeshare.com/specification）上传了cdisc官方发布的数据供业界朋友下载，学习和交流。
数据集验证
首先，这里提几点关于数据验证流程的建议：1. 不需要等所有数据集全部完成之后才开始验证，可以边做边验证，有些问题可以提前规避；2. 如果是独立双编程，在另一方QC之前就自行验证发现问题，有的时候双方可能都没有发现数据质量或逻辑问题；3. 数据验证极其重要，是保证数据质量的关键环节，要引起高度重视，尤其是国内临床试验；4. 不可太拘泥于某些验证规则的文字表述，规则也是人为规定的，要结合实际情况，注意灵活掌握和运用，将更多精力放在临床试验本身的安全和疗效属性上面；5. CDISC虽然已经发布SDTMIG 3.4版本，但仍需要行业和监管机构的消化和认可，FDA Data Standards Catalog v8.0 (02-15-2022)也没有提到SDTMIG 3.4开始适用时间，SDTMIG 3.3为当前比较流行和通用的标准。
SDTMIG 3.3数据集验证配置引擎为FDA Validator Rules version 1.6（2022年12月最终版本）和FDA Business Rules version 1.5（2019年5月最终版本），对中文项目的验证也是使用同样的标准，可只验证数据集，也可同时验证数据集和相应的define.xml文件。英文项目可选择相应的配置文件，如标准术语，编码等，中文项目验证标准术语可选择“2024-03-29”版本中文标准术语（注：SDTM标准术语2024-03-29版本由efreeshare开发小组负责完成翻译，校对），如不配置相关验证条件，可选择“Not Applicable”。
v1.1更新
进report模块查看验证报告。
数据线上查看
可以将数据集导出为常规格式的数据供非统计人员使用。
aCRF查看
可在系统内上传pdf格式文件，方便资料之间的查阅，对比，审核。
aCRF双书签制作
csdrg文档
系统根据项目语言选择初始化不同的csdrg模板在线创建csdrg文档，中文项目语言为汉字，英文项目语言为英语，模板内容和格式来自Phuse最新发布的Version 1.3，2018-11-01，用户在相应位置填写内容即可。
根据导入的数据自动填充相应内容。
按需插入图片，可调整大小。
选择不同的答案（如“是”或“否”），对应不同的回答。
Define-XML
根据FDA Data Standards Catalog - Supported and Required Standards所示，如果项目开始日期在Requrement Begins' date（此处适用Define-XML 2.1要求的开始日期为2023/3/15）之后，则申办方或申请人在提交时为保证合规必须使用指定的标准。我们建议申请人使用Define-XML 2.1版本提交数据。
Define-XML 2.0中，SDTM 变量或变量value-level的origin:type有以下几种：CRF，Protocol，Assigned，Derived；而在Define 2.1中，它是origin:type和origin:source的组合。
SDTM DM Define-XML Version 2.0部分展示
SDTM DM Define-XML Version 2.1部分展示
Origin=CRF在Define-XML从2.0到2.1变化
标准和术语的确定：Version 2.0标准的指定是对整个package，从MetaDataVersion到适用标准的名称和版本。
Define-XML 2.1新“标准”部分
数据集Metadata显示不同的Domain可以有不同的标准
对特定变量使用指定版本的CT，实际项目中一般就用一套。
添加新的子分类（ADaM sub-classes），将合适的ADaM数据集更进一步分类。
空数据集的表示
页面编辑，详细操作说明见下文。
使用efreeshare系统创建Define.xml 2.1
应该说，官方资料展示的define文件是比较复杂的，很详细，很具体，甚至某些地方的处理不常见，但efreeshare系统能完美地处理这些问题，功能上可以完全复现各种一般和特殊情况，它通过专业的业务逻辑设计，高度的自动化和智能化，极大的节省了人工成本和工作效率，是一款业界同仁使用起来得心应手的应用软件系统。
01-标准：各数据集，各标准术语均可有独立的标准及版本。
02-数据集
03-试验设计域
04-人口学-RACE变量Value Level Metadata，不同的RACE值，不同的metadata定义。
05-不良事件-AETERM变量Value Level Metadata
06-生命体征-VSORRES-VSORRESU变量Value Level Metadata，适用Value Level Metadata情况最多的是展示结果的变量，如有必要，结果的单位也可以制作VLM。
07-NV（No Data）-制作方法，由于不存在数据集，故需手动添加。
08-SUPPDM-SUPPNV(No Data)-制作方法，09-DI域制作方法，Medical Device的标准域也加入到系统配置中。
define.xml验证，配置引擎为Define.xml 2.0（2014年4月24日）和Define.xml 2.1（2019年5月8日）。
验证报告，查阅报告，返回修复define.xml制作过程中的各种问题。
ADaM Mapping Specifications Template
ADaM数据集数据验证，配置引擎为ADaMIG 1.3，CDISC ADaM Validation Checks Version 1.3（2015年3月17日最终版本），进report模块查看验证报告。
adrg文档线上编辑，内容和格式为Phuse最新发布的ADRG(Version 1.2，2019-07-18)模板。
更多详情请咨询小编团团备注：efreeshare
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