深度解读| FDA对国际多中心研究的审查流程和标准

2023年1月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Stemline Therapeutics公司的elacestrant（Orserdu）用于绝经后女性或成年男性的ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。批准基于EMERALD试验（NCT03778931）.

这是一项随机、开放标签、活性对照、多中心的III期试验，招募了478名患者。研究主要终点为无进展生存期（PFS），在意向治疗（ITT）人群和ESR1突变亚组中均观察到显著改善。

在Elacestrant的新药申请（NDA）审查期间，Oncology 1部门咨询了OSI，审计了申请者及整个试验的实施情况。为确保审查的严谨性，FDA选择了三个研究点（研究点116：Dr. Patrick Dillon，研究点108：Dr. Alberto Montero，研究点175：Dr. Hung Khong）和主要合同研究组织（CRO – Parexel International Corporation）进行临床检查。

这些研究点的选择基于其高入组人数和在Elacestrant组中的较长无进展生存期（PFS）。CRO被选中进行检查的原因则是Elacestrant作为新分子实体（NME）的复杂性，并且在NDA提交前，申请方从Radius Health更换为Stemline Therapeutics。

在选择研究点和CRO进行检查时，FDA主要考虑了患者入组数量和Elacestrant作为新分子实体（NME）的复杂性。作为一种NME，Elacestrant是首次在人类中使用的新型活性成分，尚未在美国市场上市，这使其安全性和有效性数据尤为重要。因此，FDA对参与Elacestrant研究的高入组研究点进行审查，以确保这些数据的完整性和准确性。通过选择这些重点研究点和CRO，FDA能够更加全面地评估试验的整体合规性和数据可靠性。

检查主要涵盖受试者的资格审查、知情同意、随机分组、试验治疗、肿瘤评估、不良事件报告、方案偏差等。此外，还审查了研究点的监管文件，包括伦理委员会（IRB）的批准、试验药物管理、数据输入权限和研究监测记录等。CRO的检查则集中在其研究管理、远程监测活动（尤其是在COVID-19疫情期间）、数据收集及监测委员会（IDMC）的使用和质量保证程序。

以下是FDA上市评审文件中关于更多FDA审查细节的介绍:

科学调查办公室（OSI）

Oncology 1 部门咨询了OSI，对申请者及整个试验的实施情况进行审计。FDA选择了三个研究点（研究点116：Dr. Patrick Dillon，研究点108：Dr. Alberto Montero，研究点175：Dr. Hung Khong）进行临床检查，选择的依据是这些研究点招募了较多的患者，并且相较于其他研究点，Elacestrant组的PFS较长。

与该试验相关的主要CRO也被选中进行临床检查，原因是Elacestrant是一种新分子实体（NME），且申请方在NDA提交前不久从Radius Health更换为Stemline Therapeutics。

Site 116: Dr. Patrick Dillon

Dr. Patrick Dillon的研究点于2022年10月11日至14日进行了FDA的监督和数据审计，这是FDA对该研究者的首次检查。

该研究点在RAD1901-308试验中招募了6名受试者，其中5名随机分配到Elacestrant组，1名分配到标准治疗（SOC）组。所有受试者在随机分组后都接受了试验治疗。截至数据截止日期，其中一名在Elacestrant组的受试者[#]于治疗开始后转移至另一个研究点（研究点175），原因是因搬迁而转移，剩下的受试者因疾病进展停止了试验治疗。没有任何受试者因不良事件或自愿退出而停止试验治疗。

在检查期间，审查了所有6名受试者的源数据记录，并将源数据与申请者提交的数据进行比较。审查的受试者记录包括但不限于：知情同意书、资格审查清单、筛选-招募日志、随机分组分配、给予的试验治疗、肿瘤评估、不良事件（AE）/严重不良事件（SAE）、实验室结果和方案偏差。此外，还检查了研究点的监管文件和研究监督情况，包括研究方案/修正案及知情同意书的伦理审查委员会（IRB）批准及相关通信记录、授权委托日志、研究点的培训记录（包括由CRO Parexel提供的GCP培训和研究特定培训）、签署的FDA 1572表格、财务披露、研究监测、试验药物管理记录以及进入电子病例报告表（eCRF）系统（如Medidata Rave）并进行数据录入的权限。

此次检查未发现该研究点存在重大监管缺陷。所有受试者均符合资格标准，提交的临床数据与源记录一致。所有不良事件、严重不良事件和方案偏差均已报告给申办方。

检查结束时，Dr. Dillon未收到FDA 483表格，也未记录任何检查观察意见。

Site 108: Dr. Alberto Montero

Dr. Alberto Montero的研究点于2022年9月26日至10月3日进行了FDA的数据审计检查。这是FDA对该研究者的首次检查。值得注意的是，最初的检查通知是针对Dr. Paula Silverman发出的，基于申请者提交的数据。然而，在检查预告时发现Dr. Silverman已于2020年7月退休，自此Dr. Montero作为该研究点的主要研究者继续开展该研究。

该研究点为试验招募了9名受试者，其中5名被随机分配到Elacestrant组，4名被分配到SOC组。所有入组的受试者在随机分组后都按照分配接受了试验治疗。截至数据截止日期，Elacestrant组的一名受试者仍在接受试验治疗，其他组的受试者因疾病进展或不良事件而停止了试验治疗。在检查时，发现一名受试者自因疾病进展停止了试验治疗，比2021年9月6日的数据截止时间晚了数个月。该研究在此研究点仍在进行生存随访，但已停止招募新受试者。

检查对9名受试者的源数据进行了全面审查，包括资格判定、知情同意书、扫描和放射报告、不良事件（AEs）、实验室报告和电子病例报告表（eCRF）中的数据。源数据与申请者为该研究点提交的数据清单进行了比对。此外，检查还审查了该研究点的监管文件、研究管理及相关监督（如IRB的批准和持续审查）、财务披露、研究监测记录和与申办方的通信。

检查未发现该研究点现任及前任研究者在研究执行中存在任何监管问题。申请者提交的该研究点数据与源数据一致，没有发现未报告的不良事件。

检查结束时，Dr. Montero未收到FDA 483表格，也没有记录任何检查观察意见。

Site 175: Dr. Hung Khong

Dr. Hung Khong的研究点于2022年9月19日至23日进行了FDA的监督和数据审计检查，这是FDA对该研究者的首次检查。

该研究点在RAD1901-308试验中招募了7名受试者，其中2名被随机分配到Elacestrant组，5名分配到标准治疗（SOC）组。随机分配后，SOC组中的一名受试者[#]由于撤回同意未接受指定的试验治疗，其他受试者均接受了至少一次试验治疗。此外，该研究点接受了来自研究点116的一名转移受试者[#]。截至数据截止日期，研究点两组的所有受试者均因疾病进展停止了试验治疗。在检查时，发现从研究点116转移来的受试者仍在接受试验治疗。

检查期间，审查了所有入组受试者的源数据，并与提交的数据清单进行了比对。审查的记录包括知情同意书、入排标准、筛选和入组日志、随机分组、试验治疗的实施和终止、按方案执行的扫描、不良事件、严重不良事件、合并用药、试验药物管理和方案偏差。此外，还审查了与研究授权和管理相关的活动及记录，包括IRB批准和文件、FDA 1572表格、财务披露、研究点培训活动及研究程序的实施、源数据收集和监测活动、对方案要求访视的依从性及其文件记录、以及申办方的监测活动。

检查未发现该研究点存在重大监管违规行为。受试者的资格和源数据记录充分记录并与提交的数据清单一致。没有发现不良事件的漏报现象。

检查结束时，Dr. Khong未收到FDA 483表格，也没有记录任何检查观察意见。

CRO公司于2022年11月1日至9日接受了FDA的检查，检查内容是其在RAD1901-308研究中的执行和管理情况。对于这家CRO，最近的一次检查是在2019年8月进行的，最终合规分类为“无行动指示”（NAI）。

此次检查审查了CRO的历史、组织结构图、操作程序和服务协议，重点关注与RAD1901-308研究相关的活动。这些活动包括研究监测员的选择及相关培训、临床研究者的选择和监测、研究点的管理和监测（包括由于COVID-19疫情导致的远程监测）、数据收集及独立数据监测委员会（IDMC）的使用及相关章程、安全报告和监督、质量保证程序，以及外包服务（如电子数据采集系统和数据管理）的监督。

检查未发现CRO在RAD1901-308研究的执行和管理中存在任何合规性问题。研究期间，没有发现因不合规而终止或暂停任何临床研究者研究点。对于上述三个研究点，在筛查和招募受试者前已验证IRB的批准，符合CRO的规定要求。CRO自研究启动以来，一直履行其协议责任，并在2022年6月申办方从Radius Health变更为Stemline Therapeutics后继续履行责任。

值得注意的是，一名随机分配至SOC组的受试者最初未包含在NDA提交中。该受试者从新泽西州的研究点141转移至洛杉矶的研究点129，转移发生在随机分组5周后。转移后约一个月，该受试者因乳腺癌去世。该受试者未报告的问题于2022年6月被注意到，原因是Parexel提供的478名随机分组受试者人数与中期分析中报告的477名受试者数据不符。根本原因被分析为“流程信息或文件不足”，因为该受试者的数据意外被转移到电子数据采集系统（EDC）中的一个用于存储重复文件和其他项目（如错误输入的受试者ID号码）的站点。

为解决此问题，采取的纠正和预防措施如下：

1.要求负责随机分组的CRO将该受试者恢复到原研究点141；

2.通知审查部门并重新提交数据集及相关报告和分析；

3.评估培训材料并更新以反映关于受试者数据转移的最佳实践，特别针对新员工；

4.对数据管理组进行重新培训，基于修订后的流程进行数据管理计划的更新。

OSI审查员评论：上述受试者的遗漏已于2022年8月向FDA报告，并于2022年9月提交了修正后的数据集和分析。没有发现其他随机分组的受试者未包含在分析中。这一问题似乎是一个孤立事件。CRO所采取的纠正和预防措施及时、合理并可接受。

FDA对这三个研究点及CRO的检查未发现重大监管违规行为。所有受试者的资格标准符合要求，提交的临床数据与源数据记录一致，未发现不良事件的漏报或重大偏差。CRO的管理也被认为是符合规范的，解决了一个随机分组受试者数据遗漏的小事件，并采取了及时的纠正和预防措施。

通过此次检查，FDA确认了来自这些研究点的数据可靠性，并批准了elacestrant的使用。该案例展示了FDA如何通过多点检查和CRO的合规审计，确保国际多中心研究的实施符合严格的监管标准。

虽然这个案例顺利通过了FDA在这些问题上的检查，但是当初这个案例的生存分析结果在申报FDA上市批准中遇到的很多挑战，罗晟教授在生存分析实训练营给大家做了精彩的解读。 

欢迎加入训练营，学习更多FDA 评审要求，掌握FDA国际规范，成为国际标杆临床研究人才。