近年来，随着临床试验设计和数据分析方法的不断进步，FDA逐步发布了一系列指导意见，帮助药物和生物制品的研发团队更好地把握分析方法。其中，2021年5月发布的草案指南《随机临床试验中的协变量调整》就对如何在药物和生物制品的随机平行组临床试验中应用协变量调整提出了建议。本文将带您深入了解这一主题的亮点和洞见，帮助临床试验从业者准确把握最新的监管趋势。
协变量调整的重要性
在FDA的指导意见中，为了提高治疗效果估计的精确性，建议申办方在主要疗效分析中调整预先指定的协变量，如年龄、基线严重程度和共病情况等。这一点在ICH E9《临床试验的统计原则》中也有所提及：“应在试验前识别对主要变量具有重要影响的协变量，并考虑如何在分析中使用这些协变量以提高精确性。” 通过预先指定重要的基线协变量，有助于确保随机分配中的协变量失衡不会对治疗效果估计产生影响。
协变量调整的优势在于，尽管随机分组试图生成具有可比性的治疗组和对照组，但无法保证每次试验的协变量平衡。基线重要协变量的失衡可能会给某一治疗组带来不公平的优势。因此，预先设定协变量以确保分析的准确性，对于平衡随机分配的潜在影响至关重要。
协变量调整的应用场景与好处
在临床试验中，使用在随机化前测量的信息进行治疗效果的估计和检验被称为协变量调整。此类信息包括疾病特征、人口学因素等。虽然目标人群的异质性在试验中很常见，但这可能会增加检测治疗效果的难度。协变量调整通过纳入预先指定的预测因素，使统计分析更加准确，提高了检测治疗效果的统计能力。更具体地，协变量调整不仅有助于抵消基线协变量失衡的随机性，还可以在随机化过程中通过使用协变量确保Ⅰ类错误率的准确性。
尽管协变量调整有诸多优势，但在实践中，未调整分析依然占据主导地位，仅24%到34%的临床试验使用协变量调整。这种局面在临床试验界仍具有改进空间。
协变量调整的多样化方法
目前，针对协变量调整有多种方法，这些方法不依赖于严格的模型假设，且在推论的稳健性上优于传统方法。
结论与实践建议
总的来说，FDA在临床开发过程中强烈建议申办方在主要分析中考虑使用协变量调整，并在试验方案或统计分析计划中预先明确分析的细节，包括协变量的选择和协变量调整估计量的数学形式。如果协变量数量相对于样本量较多或协变量通过自适应方式选择，申办方应与FDA讨论调整方法。详细的指南可参见FDA官网提供的协变量调整指南。
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