同行视角
肖健 主任医师：SHR-1701是一种轻链靶向于PD-L1的特殊抗体，其重链末端可以与TGF-β的Ⅱ类受体结合，希望通过阻断TGF-β通路，进一步提高抗PD-1通路的治疗效果。在Ⅰ期剂量递增至临床扩展阶段，SHR-1701单药表现出了较好的抗胃癌效果。
彭智教授带来的这项Ⅲ期随机对照双盲试验，结果提示SHR-1701在晚期胃癌的一线治疗中，可以在标准化疗XELOX方案的基础上，显著提高患者的近期有效率，无进展生存时间及总生存时间。PD-L1和TGF-β的双功能抗体，将来一定会成为胃癌药物治疗的重要发展方向。
近期，ODAC会议结果，展现出了对于CPS<1胃癌患者接受PD-1抗体免疫治疗获益的担忧。遗憾的是，SHR-1701在CPS<1人群的数据，这次会议报道没有展示。另外，SHR-1701组比安慰剂组多了10%左右的严重治疗相关毒性，也值得我们关注。
彭智教授
北京大学肿瘤医院
根据北京肿瘤医院彭智教授在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上展示的一项3期研究（NCT04950322），PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701或是下一个推动不可切除、局部晚期或转移性HER2阴性胃/胃食管连接处（G/GEJ）腺癌治疗进展的药物之一。不过还需要进一步的研究来准确区分该药物与PD-1抑制剂。
此前，1期剂量递增、剂量扩展和临床扩展研究（NCT03710265）数据显示，SHR-1701单药治疗在晚期实体瘤患者，尤其是是胃癌患者中表现出抗肿瘤活性。这些结果支持启动一项多中心、两部分、3期试验（NCT04950322），评估了SHR-1701+CAPOX（卡培他滨/奥沙利铂）联合治疗不可切除、局部晚期或转移性HER2- G/GEJ腺癌患者。
结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，SHR-1701+CAPOX组（n=365）和安慰剂+CAPOX组（n=366）的中位总生存期（OS）分别为15.8个月和11.2个月（HR，0.66；95%CI，0.53-0.81；单侧p<0.0001）。在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5的患者中，SHR-1701组（n=246）和安慰剂组（n=248）的中位OS分别为16.8个月（95%CI，14.7-未达到）和10.4个月（95%CI，9.0-12.1）（HR，0.53；95%CI，0.40-0.68；单侧p<0.0001）。
根据盲法独立中央审查，SHR-1701+CAPOX联合治疗也改善了患者无进展生存期（PFS）。在ITT人群中，SHR-1701组和安慰剂组的中位PFS分别为7.0个月和5.5个月（HR，0.57；95%CI，0.48-0.69）；PD-L1 CPS≥5的患者中，两组的中位PFS分别为7.6个月和5.5个月（HR，0.52；95%CI，0.42-0.66）。
彭教授在接受采访时表示：“未来，SHR-1701+CAPOX联合治疗可能会在中国获批，用于HER2胃癌的一线治疗。”采访中，彭教授讨论了SHR-1701的独特之处、该3期试验的关键疗效结果，以及未来的研究将如何回答SHR-1701在G/GEJ癌治疗模式中的作用问题。
SHR-1701的作用机制，以及3期试验的设计是什么？
SHR-1701是一种双功能抗体，可阻断TGF-β和PD-1/PD-L1通路。TGF-β是肿瘤微环境中免疫细胞群抗肿瘤功能的抑制剂。我们想通过阻断TGF-β来提高PD-1单抗的疗效，从而治疗胃癌。
2021年，我们启动了3期临床试验。在试验的随机、双盲部分，患者被随机分配分别接受2年的SHR-1701治疗或安慰剂，并加上6个周期的CAPOX治疗。该试验主要终点是PD-L1 CPS≥5的患者群体和ITT人群的OS。
ESMO上公布了该试验的哪些关键疗效结果？SHR-1701的安全性如何？
在PD-L1 CPS≥5的患者群体和ITT人群中，与单独CAPOX化疗相比，SHR-1701+CAPOX方案改善了患者PFS和OS。ITT亚组OS的HR为0.66。另外，SHR-1701组的ORR也有所改善。
同时，SHR-1701安全性良好。两个组的治疗相关不良反应（TRAE）发生率相似。SHR-1701组和安慰剂组的≥3级TRAE发生率分别为62.6%和59.0%。此外，两组导致死亡的TRAE发生率也相似。
未来，SHR-1701将如何影响G/GEJ癌患者的临床实践？
在中国、欧洲和美国，CAPOX或FOLFOX（亚叶酸钙/氟尿嘧啶/奥沙利铂）化疗方案联合另一种PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）是胃癌的一线标准治疗方法。现在，我们有了同样可以与CAPOX联合使用的另一种不同的抗体。然而，我们仍然不知道PD-1抑制剂和SHR-1701之间的差异。未来，我们可能会进行更多的临床试验或生物标志物研究，从而筛选出，相较于PD-1抑制剂+CAPOX，可以从SHR-1701+CAPOX联合治疗中得到生存获益改善的是哪些患者。
未来，我们将披露本次试验中AE以及长期的OS和PFS方面的数据。我们可能会在发表的文章中公布这些数据。总的来说，SHR-1701+CAPOX疗效远优于单独化疗，且安全性良好。
参考文献
https://www.onclive.com/view/frontline-shr-1701-plus-capox-delivers-superior-os-vs-capox-alone-in-gastric-gej-cancer
本文首发：世易医健(eChinaHealth)
