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2024年第39届癌症免疫治疗学会(The Society for Immunotherapy of Cancer，SITC)年会于11月6日至10日在美国休斯顿举行。SITC年会是世界上最大的专注于癌症免疫治疗的国际盛会，每年的会议和会前教育计划都会吸引超过3500名来自学术界、监管部门和政府机构的国际行业领袖与代表。SITC为与会者提供了一个多学科的教育和互动平台，共同推动科学进步，发现突破性的进展，力求改善所有癌症患者的预后。
癌症免疫治疗学会(SITC)成立于1984年，是世界领先的专业致力于通过推进癌症免疫治疗科学与应用来改善癌症患者预后的非营利组织，SITC为来自世界各地的科学家、学者、研究人员、临床医生、政府代表和行业领导者提供服务。目前，SITC拥有超过1700名成员，涵盖了17种医疗专业，从事至少十几种癌症的研究和治疗。SITC的愿景是通过促进科学交流与合作教育计划，旨在让癌症患者被“治愈”在未来能够成为现实。
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今 日 精 选
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Dostarlimab/化疗一线治疗晚期NSCLC患者维持了OS获益
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THIO+Cemiplimab在检查点抑制剂耐药NSCLC中的疗效
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PD-L1、KIM-1表达可预测肾透明细胞癌患者接受纳武利尤单抗+伊匹单抗辅助治疗的预后
4
RP1+纳武利尤单抗在抗PD-1治疗进展后的晚期黑色素瘤患者中显示出抗肿瘤活性且安全性可控
5
替莫唑胺/帕博利珠单抗+TTFields可控制新诊断胶质母细胞瘤的肿瘤
Dostarlimab/化疗一线治疗晚期NSCLC患者维持了OS获益
Solange Peters, MD, PhD
瑞士洛桑大学医院
根据2024 SITC年会上公布的2期PERLA试验(NCT04581824)的最新结果，在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗中，与帕博利珠单抗+化疗相比，Dostarlimab联合化疗改善了患者的总生存期(OS)。
在Dostarlimab组中，中位随访持续时间为31.1个月(95%CI，29.9-33.8)，而帕博利珠单抗组为31.9个月(95%CI，30.7-33.1)。Dostarlimab组的中位总生存期(OS)为20.2个月(95%CI，14.5-27.3)，而帕博利珠单抗组为15.9个月(95%CI，11.6-19.3)(HR，0.74；95%CI，0.54-1.00)。
12个月时Dostarlimab组和帕博利珠单抗组的OS率为63% vs 58%，18个月时为51% vs 43%，24个月时为46% vs 33%，30个月时为40% vs 27%。
对于PD-L1肿瘤比例评分(TPS)小于1%的患者，Dostarlimab组和帕博利珠单抗组的中位OS分别为20.8个月（95%CI，11.4-未达到[NR]）和16.1个月(95%CI，11.5-20.1)。对于PD-L1 TPS≥1%的患者，中位OS为19.4个月(95%CI，10.6-31.2) vs 15.9个月(95%CI，7.8-22.2)。对于PD-L1 TPS为1%-49%的患者，中位OS为17.1个月(95%CI，9.5-27.3) vs 14.5个月(95%CI，6.5-NR)。最后，对于PD-L1 TPS≥50%的患者，中位OS为NR(95%CI，9.9-NR) vs 17.6(95%CI，6.2-32.3)。
“更新的OS分析再次证实了之前的观察结果，即Dostarlimab+化疗组和帕博利珠单抗+化疗组的疗效和安全性数据通常相当，” 瑞士洛桑大学医院Solange Peters教授在报告期间指出，“既往观察到的OS数值趋势，仍支持Dostarlimab联合化疗优于帕博利珠单抗联合化疗。”
PERLA试验评估了243例患者，按1:1的比例随机分配接受Dostarlimab 500mg静脉给药联合化疗每3周一次(n=121)或帕博利珠单抗200mg静脉给药联合化疗每3周一次(n=122)。通过每3周一次的门诊访视评估疾病，在第6周和第12周完成连续成像，然后在第9-48周完成，此后每12周一次。
主要终点是盲态独立中心审查确认的RECIST v1.1标准的客观缓解率。次要终点为OS、无进展生存期和安全性。
Dostarlimab和帕博利珠单抗组之间的大多数患者为男性(70% vs 63%)，中位年龄为64.0岁 vs 65.0岁。存在脑转移(18% vs 12%)，每组ECOG体能状态评分均为1(69% vs 59%)。
此外，最常见的患者种族为其他(74% vs 69%)，其次为西班牙裔或拉丁裔(21% vs 26%)。最常见的人种为白人(72% vs 69%)，大多数患者在欧洲入组(51% vs 53%)。
总体而言，Dostarlimab组36%的患者和帕博利珠单抗组21%的患者仍在接受治疗，而64% vs 79%的患者已完成治疗。值得注意的是，61% vs 73%的患者因任何原因死亡，2% vs 6%的患者退出研究。
安全性特征与既往结果保持一致。在Dostarlimab组98%的患者和帕博利珠单抗组98%的患者中观察到任何级别的不良反应(AE)。在每组中，85% vs 81%的患者发生治疗相关AE，65% vs 66%的患者发生≥3级AE。致死性AE的发生率分别为12%和10%。
THIO+Cemiplimab在检查点抑制剂耐药NSCLC中的疗效
根据2024 SITC年会期间公布的II期THIO-101试验(NCT05208944)结果，小分子、首创端粒靶向药物6-硫代-2’-脱氧鸟苷(THIO；6-thio-dG)联合cemiplimab在检查点抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，表现出持久活性。
数据截止2024年09月16日，在完成至少1次基线后评估的可评价患者(n=69)中，9例患者出现部分缓解(PR)，7例患者通过第二次扫描达到经证实的PR。19例患者的生存随访超过12个月；二线治疗的所有9例患者均正在接受随访，三线治疗的10例患者中有8例正在接受随访，1例患者接受了25个周期的治疗。
接受三线治疗的患者(n=20)的疾病控制率(DCR)为85%。在中位生存期随访11.5个月时， 70%的患者超过5.8个月总生存期(OS)阈值，85%的患者超过2.5个月无进展生存期(PFS)阈值。
此外，在三线治疗中接受180mg剂量THIO+cemiplimab的患者(n=8)的客观缓解率(ORR)为38%。在中位生存期随访11.4个月时，中位PFS为5.5个月，75%的患者超过5.8个月OS阈值，88%的患者超过2.5个月PFS阈值。6个月OS率为75%。
MAIA生物技术公司高级医学总监Victor Zaporojan医学博士在报告中说：“该方案在选定的180mg剂量下显示出的ORR为38%，显著超过了在接受过大量预治疗的人群中使用标准疗法时观察到的约6%[ORR]。THIO和cemiplimab联合治疗不仅为晚期NSCLC提供了持久有效的治疗，还可能重新定义标准治疗，具有良好的缓解率和延长的生存获益。”
THIO于2022年4月获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗肝细胞癌患者。2022年8月，该药物还获得了FDA孤儿药资格认定，用于治疗小细胞肺癌。
THIO-101是一项开放性、多中心研究，入组了一线或二线免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展或复发的晚期NSCLC成人患者。符合入组条件的患者需要患有III期或IV期疾病，根据RECIST 1.1至少有1个可测量病灶，预期寿命超过12周，ECOG体能状态为0或1，并且器官功能良好。允许既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，伴或不伴化疗；允许在既往一线或二线治疗中使用免疫检查点抑制剂治疗，但不能同时使用。
研究的A部分采用改良的3+3设计，患者在第1-3天接受THIO 120mg，每3周一次，每个周期总计360mg，加第5.1天cemiplimab 350mg。4然后将患者随机分配至在第1-3天接受THIO 60mg(n=24)、180mg(n=41)或360mg(n=14)，每3周一次联合第5天cemiplimab 350mg。
共同主要终点为安全性、ORR和DCR。缓解持续时间、PFS和OS为次要终点。探索性终点包括药代动力学和药效学。
基线时，所有患者既往均在晚期背景下接受至少1种既往免疫检查点抑制剂伴或不伴化疗治疗后发生疾病进展。总体研究人群(n=79)的中位年龄为67岁（45-85岁）；大多数患者为男性(65%)，ECOG体能状态为1(73%)，组织学类型为非鳞状(60%)。脑和肝转移的发生率分别为5%和15%。患者既往接受过1线(66%)、2线(28%)、3线(4%)或4线(3%)治疗；34%的患者在进入研究时既往接受过至少2线治疗。
该研究的其他结果显示，接受THIO+cemiplimab治疗的患者在循环肿瘤细胞中显示出诱导的端粒功能障碍诱导病灶(TIF)。研究者指出，这表明TIF阳性和更有利结局之间存在潜在联系。
在安全性方面，THIO+cemiplimab治疗通常耐受良好，大多数不良反应(AE)为1级或2级；在安全性导入期未报告剂量限制性毒性。在总体人群中，至少2例患者发生的任何级别治疗中出现的AE(TEAE)包括天冬氨酸转氨酶升高(AST；26.6%)、丙氨酸转氨酶升高(ALT；22.8%)、恶心(12.7%)和中性粒细胞减少症(5.1%)。≥3级TEAE包括ALT升高(11.4%)、AST升高(11.4%)和中性粒细胞减少症(3.8%)。发生4级肝功能检查值升高后，暂停360mg组的入组。
2023年11月，选择180mg剂量水平的THIO作为最佳剂量。研究的B部分正在评价该剂量的THIO，并于2024年2月完成入组。
PD-L1、KIM-1表达可预测肾透明细胞癌患者接受纳武利尤单抗+伊匹单抗辅助治疗的预后
在肾透明细胞癌(ccRCC)患者中，发现PD-L1表达水平可预测纳武利尤单抗和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的预后改善，根据2024 SITC年会上展示的III期CheckMate 914试验(NCT03138512)B部分的生物标志物分析，KIM-1高表达导致该患者人群接受纳武利尤单抗单药治疗或与伊匹木单抗联合治疗时的预后更差。
数据显示，在ccRCC患者中，与安慰剂相比，纳武利尤单抗单药治疗的高KIM-1水平与较差的无病生存期(DFS)相关，以及纳武利尤单抗/伊匹单抗的DFS较差的趋势，表明微转移疾病将KIM-1释放到循环中，以及血清KIM-1是切除RCC复发的潜在微创生物标志物。然而，未发现KIM-1水平可预测纳武利尤单抗单药或伊匹单抗与安慰剂相比的缓解。
当按PD-L1表达低于1%(n=663)和≥1%(n=87)的患者分层评价各研究组的DFS时，结果显示PD-L1表达可预测纳武利尤单抗/伊匹单抗的缓解。较高的基线PD-L1水平与较好的DFS显著相关，表明与RCC患者中帕博利珠单抗(Keytruda)辅助治疗的3期KEYNOTE-564试验(NCT03142334)的结果一致。
然而，与纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗肿瘤微环境内成纤维细胞水平较高的患者DFS较短。
ccRCC患者治疗中免疫检查点抑制剂的预测性生物标志物存在未满足的需求。CheckMate914试验A部分的既往数据显示，在局部ccRCC患者中，与安慰剂相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗效果与PD-L1表达和血清KIM-1水平独立相关。
在2024 SITC年会上展示的分析中，研究者在CheckMate914试验的B部分进一步评估了PD-L1和KIM-1与纳武利尤单抗单药和伊匹单抗联合治疗的疗效；他们还探索了一种新型的基于人类可解释的图像特征的平台，以从苏木精和伊红全切片图像表征细胞和组织组成。1这是评估该平台识别RCC免疫治疗反应的新型预后和预测性生物标志物的潜力。
CheckMate914的B部分包括825例主要为透明细胞组织学的RCC患者；患者接受了根治性或部分肾切除术，手术切缘阴性，ECOG体能状态为0或1，病理学TNM分期为pT2a、G3或G4、N0M0；pT2b、Gany、N0M0；pT3、Gany、N0M0；pT4、Gany、N0M0；或pTany、Gany、N1M0。经盲态独立中心审查(BICR)证实，患者在肾切除术后无任何残留疾病或远处转移的临床/放射学证据。
分层因素包括病理性肿瘤、淋巴结、转移分期和肾切除术类型。患者按2:1:1随机分配接受240mg纳武利尤单抗每2周一次静脉(IV)给药12次加安慰剂每6周一次给药4次(n=411)、安慰剂IV每2周一次给药12次加安慰剂IV每6周一次给药4次(n=208)或纳武利尤单抗加伊匹木单抗1mg/kg IV每6周一次给药4次(n=206)。随机化发生在术后4-12周。
主要终点是纳武利尤单抗 vs 安慰剂组的DFS（根据BICR确定），次要终点是纳武利尤单抗 vs 纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的DFS（根据BICR确定）、纳武利尤单抗 vs 安慰剂组的总生存期(OS)、纳武利尤单抗 vs 纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的OS和安全性。
RP1+纳武利尤单抗在抗PD-1治疗进展后的晚期黑色素瘤患者中显示出抗肿瘤活性且安全性可控
根据II期IGNYTE试验(NCT03767348)的数据，基于HSV-1的溶瘤免疫治疗RP1(vusolimogene oderparepvec)和纳武利尤单抗联合治疗在既往抗PD-1治疗期间或治疗后疾病进展的晚期黑色素瘤患者中产生了缓解，并具有良好的安全性特征。
在2024 SITC年会上展示的结果表明，在中位随访15.4个月（0.5-47.6）时，根据盲态独立中心审查(BICR)评估，RP1+纳武利尤单抗治疗的患者(n=140)达到了经改良RECIST(mRECIST)1.1标准确认的总缓解率(ORR)33.6%(95%CI：25.8%-42.0%)。包括完全缓解(CR)率15.0%和部分缓解(PR)率18.6%；疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)率分别为29.3%和30.7%。
使用RECIST 1.1标准进行敏感性分析的数据显示，确认的ORR为32.9%(95%CI，25.2%-41.3%)，包括CR率15.0%、PR率17.9%、SD率22.1%和PD率38.6%。
美国MD安德森癌症中心的Michael K. Wong教授在介绍数据时表示：“抗PD-1治疗单用或与抗CTLA-4治疗联用后出现进展后，RP1与纳武利尤单抗联用显示了有临床意义的缓解率和缓解持续时间[DOR]。”
关于安全性，大多数不良反应(AE)为1级或2级。在整个研究中，没有超过5%的患者发生特定3级AE，共发生5例4级AE。未报告致死性AE。
该研究入组了抗PD-1治疗后进展的至少18岁晚期皮肤黑色素瘤患者。患者需要有可测量的疾病、足够的器官功能和ECOG体能状态为0或1。不允许既往接受过溶瘤治疗。
入组患者在第1个2周周期开始时接受RP1单药治疗，剂量为1x106pfu/mL。在第2-8周期，RP1以1x107pfu/mL联合240mg纳武利尤单抗每2周一次给药。然后在第9周期以240mg单独给予纳武利尤单抗，然后在第10-30周期以480mg每4周一次给药。
将RP1注射到浅表和/或深部/内脏肿瘤中；允许在同一天注射到浅表和深部/内脏肿瘤中，并通过超声或CT扫描引导深部/内脏部位注射。RP1的体积取决于病灶大小，允许多个肿瘤注射高达10mL的RP1。“一般是由较大的病灶到较小的病灶进行注射。”Wong说。
试验的主要终点为安全性和BICR根据mRECIST 1.1标准评估的疗效。次要终点包括研究者评估的ORR；BICR和研究者评估的缓解持续时间(DOR)、CR率、疾病控制率和无进展生存期(PFS)；以及1年和2年总生存期(OS)。
Wong指出，研究者旨在入组抗PD-1治疗后进展的晚期黑色素瘤真实世界患者的人群。患者的中位年龄为62岁（21-91岁），大多数为男性(67.9%)，患有BRAF野生型疾病(62.1%)，乳酸脱氢酶水平不高于正常上限(65.7%)。患者患有IIIB/IIIC/IVM1A期(51.4%)或IVM1B/C/D期(48.6%)疾病。此外，56.4%患者的阴性PD-L1表达低于1%，31.4%患者的PD-L1表达至少为1%，12.1%患者的PD-L1表达未知。
25.7%的辅助治疗患者既往接受过抗PD-1治疗，74.3%的其他治疗患者既往接受过抗PD-1治疗。此外，43.6%的患者接受抗PD-1联合抗CTLA-4治疗，2.9%的患者接受抗PD-1和抗CTLA-4序贯治疗。12.1%的患者既往接受过BRAF/MEK治疗。大多数患者(65.7%)被归类为原发性抗PD-1耐药，其余患者(34.3%)为继发性耐药。
结果还显示，患者的中位DOR为21.6个月（1.2+至43.5+），12个月DOR率为70.5%。
各亚组的ORR一致，包括既往接受过单药抗PD-1治疗的患者(n=75；ORR，38.7%)、既往接受过抗PD-1和抗CTLA-4治疗的患者(n=65；27.7%)、IIIB期至IVA期患者(n=72；40.3%)、IVB期至IVD期患者(n=68；26.5%)、原发性抗PD-1耐药患者(n=92；35.9%)、继发性抗PD-1耐药患者(n=48；29.2%)、辅助治疗背景下既往接受过抗PD-1治疗的患者(n=36；44.4%)和辅助治疗背景外既往接受过抗PD-1治疗的患者(n=104；29.8%)。
在注射和非注射病灶中均观察到缓解。在注射RP1的病灶中(n=79)，在98.7%的病灶中观察到任何减少，包括54.4%减少100%和39.2%减少至少30%且小于100%。在非注射病灶(n=123)中，在96.7%的病灶中观察到任何减小，包括40.7%的病灶减小100%，39.0%的病灶减小至少30%且小于100%。值得注意的是，85.0%的所有病变至少减少30%。
“在60个未注射的内脏器官病变中，有53个观察到肿瘤缩小，”Wong解释说。“注射和未注射病灶的缓解频率、深度和持续时间相似。”
在内脏器官有非注射病灶的患者中(n=47)，在这些器官中观察到缓解，包括远离注射部位的器官。在96.6%的肺部病变(n=29)、100%的肝脏病变(n=15)、33.3%的肾上腺病变(n=3)、100%的卵巢病变(n=1)、83.3%的脾脏病变(n=6)、100%的胸膜病变(n=2)、33.3%的脑部病变(n=3)和0%的胰腺病变(n=1)中观察到任何减少。
中位PFS为3.7个月(95%CI，3.4-5.0)，12个月PFS率为32.8%。未达到中位OS，1年、2年和3年OS率分别为75.3%、63.3%和54.8%。
其他安全性数据显示，89.4%的患者(n=141)发生任何级别的治疗相关AE(TRAE)，12.8%的患者观察到3级或4级TRAE。至少5%的患者报告的TRAE包括疲乏（任何等级，32.6%；3/4级，0.7%）、寒战(31.9%；0%)、发热(30.5%；0%)、恶心(22.0%；0%)、流感样疾病(17.7%；0%)、注射部位疼痛(14.9%；0%)、腹泻(14.2%；0.7%)、呕吐(13.5%；0%)、头痛(12.8%；0%)、瘙痒(12.8%；0%)、乏力(9.9%；0.7%)、关节痛(7.1%；0.7%)、食欲下降(6.4%；0.7%)、肌痛(6.4%；0%)、咳嗽(5.7%；0%)、皮疹(5.7%；0%)、注射部位反应(5.0%；0%)和白癜风(5.0%；0%)。
研究结果显示，RP1和纳武利尤单抗联合治疗导致T细胞浸润和PD-L1表达增加。在第43天，47%的可评价患者(n=78)CD8阳性T细胞评分增加，57%的患者(n=68)PD-L1表达增强。研究者还观察到与诱导发炎肿瘤表型相关的干扰素基因表达标签的变化。
在正在进行的确证性III期IGNYTE-3试验(NCT06264180)中，在既往抗PD-1和抗CTLA-4治疗后进展的晚期黑色素瘤患者中，与医生选择的治疗相比，进一步评价了RP1和纳武利尤单抗的联合治疗。
替莫唑胺/帕博利珠单抗+TTFields可控制新诊断胶质母细胞瘤的肿瘤
根据在2024 SITC年会上报告的2期2-THE-TOP试验(NCT03405792)结果，在新诊断的胶质母细胞瘤患者中，原位疫苗接种联合抗PD-1治疗导致显著的T细胞扩增、克隆替代和随后的肿瘤控制。该试验评估了替莫唑胺、肿瘤治疗领域(TTFields)和帕博利珠单抗辅助治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的安全性和疗效。
将试验数据与接受TTFields联合替莫唑胺治疗的患者匹配对照队列进行比较。研究者发现试验组的中位无进展生存期(PFS)达到12个月，对照组为5.8个月(HR，0.377；95%CI，0.217-0.653；P=0.00261)。中位总生存期(OS)为24.8个月 vs 14.6个月(HR，0.522；95%CI，0.301-0.905；P=.04768)。
与最大切除相比，仅接受活检的患者生存期更长。中位PFS为27.2个月 vs 9.6个月(HR，0.37；95%CI，0.16-0.85；P=.014)。中位OS分别为31.6和18.8个月(HR，0.40；95%CI，0.17~0.92；P=.023)。在仅活检肿瘤患者中也观察到较高的客观缓解。
最常见的1/2级不良反应包括恶心(n=29)、皮疹(n=22)、呕吐(n=14)和瘙痒/发痒(n=14)。此外，3/4级影响极轻微，最常见的是疲乏(n=6)。
“假设是TTFields加帕博利珠单抗产生了治疗协同作用，”美国南加州大学神经肿瘤科主任David D. Tran教授在报告期间表示。“与肿瘤最大程度减少的患者相比，肿瘤体积大、无法切除的患者与更强大的原位疫苗接种、抗肿瘤免疫力增强和更长的生存期相关。”
2-The-TOP试验入组了新诊断的胶质母细胞瘤患者。第1周给予同步放疗和替莫唑胺。在2周至24个月时，给予帕博利珠单抗长达34个周期。
仅接受活检并接受帕博利珠单抗治疗的患者接受了克隆替代治疗，研究者发现其与生存期相关。TTFields前与第1周期相比，Iogrank P值为0.443。第1周期与第4周期相比，Iogrank P值为0.31。
Tran指出了免疫肿瘤学在胶质母细胞瘤中表现出有限的疗效，因为非炎性的“冷”肿瘤微环境。这可能是由于耐受和耗尽的T细胞或TIL浸润较低。
导致这种有限有效性的原因可能是固有耐药（无法启动免疫反应）、适应性耐药（无法启动免疫反应）、肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞失活或获得性耐药（逃避检测）。
Tran介绍了3期EF-14试验(NCT00916409)，该试验评估了替莫唑胺加TTFields辅助治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者。
TTFields和替莫唑胺组自随机化后的中位OS为20.9个月(95%CI，19.3-22.7)，而替莫唑胺单药组为16.0个月(95%CI，14.0-18.4)(HR，0.63；95%CI，0.53-0.76；P=0.0001)。此外，每组诊断后的中位OS分别为24.5个月和19.8个月，2年OS率分别为43.1%和30.7%。
本文首发：世易医健(eChinaHealth)
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