David C. Fisher, MD
美国Dana-Farber癌症研究所
1/2期BRUIN研究（NCT03740529）的30个月随访分析结果，不仅证实了pirtobrutinib在既往接受过共价BTK抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的临床疗效，还强调了无论之前是否使用过BCL2抑制剂，均可能产生高缓解率。
然而，另一项分析显示，非获得性BTK突变的患病率很高，这突显了在了解可能导致治疗耐药的全部突变方面所面临的挑战。
美国Dana-Farber癌症研究所David C. Fisher博士在接受采访时说：“最常见的突变是T474X的gatekeeper和L528W的激酶受损，因此我们需要继续寻找方法来绕过其中的一些障碍。同样，32%的患者在这74个基因组中没有发现明显的突变，因此肯定还有其它突变尚待发现。”
在采访中，Fisher讨论了BTK抑制剂在CLL治疗模式中的进展。
在接受BTK抑制剂治疗后的CLL/SLL患者中进行的BRUIN研究的30个月随访分析的结果是什么？
Pirtobrutinib是一种非共价BTK抑制剂，与更常用的共价BTK抑制剂不同，它抑制野生型和C481S突变的BTK。
BRUIN研究评估了C481S突变与未突变患者的疗效差异，结果发现总缓解率（ORR）相似，在70%—80%的范围内。PLCG2未突变和突变患者的ORR分别为80%和60%。IGHV状态不影响缓解，突变组和非突变组的ORR分别为84%和81%。在复杂核型、11q缺失和17p缺失的患者中观察到了类似的结果。
中位无进展生存期（PFS）约为18个月，而总PFS随着时间的推移逐渐下降。我们看到3年左右的曲线趋于平缓，为30%。总生存期（OS）结果非常好，因为患者还有其他选择，包括BTK降解剂和其他治疗方法。3年OS率约为70%，在中位随访30个月时，我们观察到ORR约为80%，包括C481S突变的BTK耐药患者。既往接受过共价BTK抑制剂治疗、BCL2抑制剂初治和既往接受过BCL2抑制剂治疗的患者的中位PFS分别为19.4个月、23个月和15.9个月。该药物耐受良好，停药率较低，已获批用于既往接受过BTK和BCL2抑制剂治疗的患者的三线治疗。
作为BRUIN研究的一部分，在既往使用过共价BTK抑制剂的患者中，在pirtobrutinib治疗期间观察到了哪些耐药机制？
在疾病进展的患者中出现多种其他突变，如TP53、NOTCH1、PLCG2和BCL2突变。
在进展的患者中，44%的患者有BTK突变，24%的患者为非BTK突变；32%的患者没有发现突变，这表明我们还没有分离出其他导致非共价BTK抑制剂耐药的突变。其中一些突变在治疗开始时就存在，数量很少，这在我们的标准突变分析中未观察到，并且会随着时间的推移而扩展。在这组患者中，68%的患者有获得性突变。
还有哪些试验正在评估BTK抑制剂与BCL2抑制剂和/或单克隆抗体联用？
作为1b期BRUIN研究的一部分，患者分别接受了pirtobrutinib+venetoclax和pirtobrutinib+venetoclax+rituximab治疗。这些患者既往使用过BTK抑制剂，但未使用过BCL2抑制剂。研究的中位时间约为25个月。ORR约为96%，完全缓解（CR）率为40%。两组的PFS率均为80%左右。
还有另一项正在进行的研究，BRUIN CLL-322（NCT04965493），该研究正在评估pirtobrutinib+venetoclax+rituximab与venetoclax+rituximab限时治疗的疗效，后者是一种更标准的治疗方案。
Sonrotoclax在治疗模式中的作用是什么？
在2024年欧洲血液学协会（EHA）年会上展示的1期BGB-11417-101研究（NCT04277637）正在评估zanubrutinib+sonrotoclax在复发/难治性CLL患者中的疗效。Sonrotoclax是一种新型BCL2抑制剂，其结合BCL2的能力比venetoclax更强，目前正在对其进行评估，以确定它是否可以作为另一种BCL2抑制剂，甚至是改进的BCL2抑制剂。参加研究的中位时间为19.3个月时，ORR为97%，CR率为57%。正在进行的3期CELESTIAL-TNCLL研究（NCT06073821）正在评估zanubrutinib+sonrotoclax与venetoclax+obinutuzumab两种联合治疗方案。
另一项正在进行的3期研究，SEQUOIA试验（NCT0333633）正在评估zanubrutinib+venetoclax。这项研究在既往未接受过治疗的17p缺失的CLL患者中评估BTK抑制剂+BCL2抑制剂联合治疗。结果显示ORR非常好，CR率为46%，缓解极佳。
BTK降解剂（如BGB-16673）在CLL治疗中的作用是什么？
有试验正在评估BTK降解剂BGB-16673在复发/难治性CLL患者中的疗效。这些药物最初被认为适用于对BTK/BCL2抑制剂耐药的患者，而对于这部分患者，我们确实缺乏好的临床选择。
该药物是一种二价分子，具有BTK结合基团、连接体和诱导BTK降解的E3连接酶结合剂。在临床前模型中显示，其在野生型和BTK耐药的患者中都有效。在复发/难治性患者中，ORR为72%，200 mg剂量（未来将继续使用的剂量）组的ORR达到88%。疾病控制率在70%—80%之间。正在进行的研究旨在评估药物的长期使用和剂量优化。
参考文献
https://www.onclive.com/view/new-data-shed-light-on-the-efficacy-of-btk-inhibitors-in-the-cll-treatment-paradigm
本文首发：世易医健(eChinaHealth)
