2024年国家癌症中心发布的数据显示，2022年中国前列腺癌的新发病例和死亡人数分别达到13.42万和4.75万，相比2000-2018年间有所上升。在中国，只有大约三分之一的初诊前列腺癌患者处于局部阶段，大多数患者确诊时已是中晚期，这导致他们的预后不佳，五年生存率大约为69.2%。对于早期前列腺癌患者，手术或根治性放疗通常能取得较好的治疗效果，甚至有可能实现治愈。然而，一旦前列腺癌发生局部进展或转移，往往需要采取联合治疗方案。1
在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗中，我们面临着多重挑战。首先，尽管有多种治疗选项，如化疗和新型内分泌治疗药物，但许多药物在早期治疗阶段就已经使用，导致在mCRPC阶段的有效治疗选择变得有限。其次，现有药物之间存在的交叉耐药性问题，使得对于那些已经接受过新型激素治疗的患者，当疾病进展为去势抵抗时，后续治疗变得更加困难。
其次，治疗的个体化需求也是一个重要挑战。mCRPC的异质性意味着不同患者对相同治疗的反应可能不同，这要求我们为每个患者定制更加个性化的治疗方案。同时，骨转移的治疗也是mCRPC治疗中的一个难题，因为前列腺癌易发生骨转移，需要有效的治疗策略来预防骨相关事件。在选择治疗方案时，还需要考虑患者的体能状态、患者的血液学毒性特征和骨髓储备情况以及新药物的可获得性和成本等，这些因素都会影响治疗决策。未来的研究和临床实践需要聚焦于开发新的作用机制药物、优化治疗顺序以及提高治疗的个体化水平，以期改善mCRPC患者的预后。
三项关键的3期临床试验促成了FDA对三种不同PARP抑制剂联合疗法的批准，用于治疗初治的mCRPC患者。这些试验包括：PROPEL试验（NCT03732820）、TALAPRO-2试验（NCT03395197）以及MAGNITUDE试验（NCT03748641）。所有三项试验均显示，与对照组相比，PARP抑制剂联合治疗在影像学无进展生存期（rPFS）方面取得了更优的结果。这些治疗方案均已获得FDA批准，用于mCRPC的一线治疗。然而，这些方案的适应症存在细微差别。奥拉帕利联合阿比特龙和泼尼松或泼尼松龙于2023年5月获得FDA批准，用于治疗携带致病或疑似致病BRCA突变的mCRPC成人患者；尼拉帕利联合阿比特龙于2023年8月获得FDA批准，用于相同适应症；他拉唑帕利联合恩扎卢胺于2023年6月获得FDA批准，用于HRR（同源重组修复）基因突变的mCRPC患者。PROPEL和MAGNITUDE方案仅限于携带BRCA1和BRCA2突变的患者，TALAPRO-2方案则有更广泛的FDA标签，适用于更广泛的患者群体。
在今年年初的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系肿瘤分会（ASCO GU）上，一项mCRPC一线治疗的疗效和安全性的系统综述和网状Meta分析中，研究结果表明与安慰剂相比，双联疗法尤其是PARP抑制剂联合治疗，在整体人群中显示出具有统计学意义的rPFS和OS获益。共有3项试验招募了HRRm人群组，包括PROpel、MAGNITUDE和TALAPRO-2研究，通过来自荟萃分析的森林图显示，与其他两种方案相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺显示了更多rPFS获益。
尽管PARP抑制剂的联合治疗在mCRPC治疗中显示出高度的有效性，但这些联合用药并非没有其局限性。基于PARP抑制剂的治疗的主要问题之一是治疗相关的不良事件（AE）。这些治疗中最常见和临床相关的AE是骨髓抑制，它增加了血液学毒性的风险。这在很大一部分患者中，强调了警戒性监测和主动管理的重要性。4
放射性配体治疗（RLT）在前列腺癌治疗中是一项重要的进展，它结合了放射性同位素和能特异性结合肿瘤标志物的分子（配体），以实现对癌细胞的精准打击。自2022年FDA批准靶向放射性配体疗法Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan（即177Lu-PSMA-617）上市，用于治疗前列腺特异性膜抗原(PSMA)阳性的mCRPC患者以来，这种放射性配体治疗药物极大地改变了预治疗患者的治疗模式。177Lu-PSMA-617的优势在于其良好的耐受性和便捷的治疗方案，每6周仅需输注一次，适合老年患者和不能耐受激进疗法的患者。该药物的不良事件通常较化疗轻微，包括轻度疲劳、口干和对骨髓的影响，使其成为需要温和治疗方法患者的合适选择。III期VISION试验支持了该药物的批准，显示大多数接受PSMA成像的患者都有资格接受治疗。随着进一步的临床评价，医生将更擅长确定哪些患者能从完整的6个周期治疗方案中获益，以及在疾病进展时及时停止治疗。177Lu-PSMA-617以其极小的毒性和显著的临床益处，成为治疗mCRPC的重要补充。
目前正在进行的mCRPC放射配体疗法的临床试验（如下图）。
目前有多项177Lu-PSMA-617联合放疗、化疗、免疫和靶向治疗的针对前列腺癌不同阶段的临床研究正在进行中，有望进一步挖掘其治疗潜力。放射性配体疗法与激素疗法的整合也是一个重要的研究方向。例如，III期PSMAfore研究评估了mCRPC患者接受ARPI治疗期间疾病进展后，接受177Lu-PSMA-617单药治疗的情况。研究结果显示，在未接受过紫杉醇治疗的PSMA阳性的mCRPC患者中，相比替换ARPI，177Lu-PSMA-617显著延长了 rPFS，存在OS获益趋势，且安全性良好。ENZA-p研究数据显示，在恩扎卢胺的基础上联合177Lu-PSMA-617可以改善既往未接受过化疗或ARPI治疗的mCRPC患者的PSA-PFS、PSA50RR和PSA90RR。
PEACE-3是今年ESMO大会上发布的第一项最新突破性研究（LBA1），极具里程碑意义。PEACE-3研究旨在对比镭-223联合恩扎卢胺与恩扎卢胺一线治疗mCRPC患者的疗效和安全性。截至数据分析时，中位随访42.2个月。镭-223联合恩扎卢胺的中位rPFS达19.4个月，对照组恩扎卢胺单药16.4个月，镭-223联合治疗显著降低31%疾病进展风险（HR 0.69 ；95% CI：0.54-0.87，P =0.0009）。各亚组分析均显示出显著的rPFS获益，与整体人群获益一致。
放射性配体疗法的引入为mCRPC患者提供了新的治疗选择，其精准的治疗机制和较低的副作用使其成为改变mCRPC治疗游戏规则的有力候选。随着更多临床研究的开展和深入，整合放射性配体疗法与其他疗法蕴含着协同作用的机会。
本文首发：世易医健(eChinaHealth)
