软脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）即癌细胞扩散至软脑膜及脑脊液，是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最具危害性的并发症之一，往往预示着患者预后不良[1]。在伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变的NSCLC中，LM的发生率高于EGFR野生型患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）带来的生存期延长及TKI对脑脊液（CSF）渗透不足可能是主要的原因[2]。无疑，EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗选择，但对于LM患者，由于研究数据的欠缺，尚无确切的标准治疗策略，如何控制患者的中枢神经系统（CNS）症状、改善生活质量并延长生存仍需进一步探索。
近年来，研究揭示CSF中的循环肿瘤DNA（ctDNA）与患者预后不良之间存在密切关联[3]。然而，尽管这一发现为理解LM的生物学机制提供了新的线索，但对LM分子表型的深入理解仍然不足，这极大地阻碍了潜在治疗靶点的有效探索。2024年世界肺癌大会（WCLC）上，一项题为“Proteogenomic Analysis of CSF Reveals Distinct Molecular Patterns of Leptomeningeal Metastases in EGFR-Mutated NSCLC”的研究（摘要号：MA07.08）[4]为LM生物学行为提供了新思路。
研究背景
随着EGFR突变晚期NSCLC患者中LM发生率的增加，深入探讨与该病症相关的分子表型显得尤为重要。传统的诊断和治疗方法显然无法满足需求，迫切需要全面的分子特征分析。本研究旨在通过对LM的蛋白质组和基因组特征进行系统分析，利用先进的测序技术和小鼠模型，深入理解LM癌细胞的生物行为。
采用数据独立获取（Data-independent Acquisition）和ctDNA二代测序，对120名患者的135个CSF样本进行特征分析，患者分为三组：LM组（n=69）、脑转移组（BM，n=43）和非LM/BM组（n=8）。所有样本均获得蛋白质组数据，86个样本获得基因组数据。通过将癌细胞注入蛛网膜下腔建立LM的小鼠模型，随后识别经过血源传播的脑膜转移细胞。
该研究通过深入分析，揭示了CSF ctDNA检测相关的独特蛋白质组特征，这些特征指向了一种具有高度侵袭性的癌症表型。通过比较ctDNA阳性和阴性样本的蛋白质组谱，发现多个上调的基因，包括MUC1、SUSD2、RNPEP等，以及与细胞周期、代谢和炎症反应相关的基因集；与BM组和LM/BM组相比，LM组的CSF样本显示出更高的蛋白质检测率，这些上调的蛋白质主要涉及五个功能类别：血脑屏障破坏、肿瘤生长和迁移增加、内吞作用及免疫反应失调。
通过差异表达分析，LM组显示出独特的分子特征，据此可将其划分为两种亚型，这两种亚型与患者的不同临床特征和生存结果相关。亚型I以细胞外基质破坏和内吞作用增加为特征，患者的整体生存期较亚型II明显缩短，同时，该亚型患者CSF细胞学阳性率更高，且CSF ctDNA检测中的TP53改变也较为常见。
此外，该研究共识别出18种与LM相关的蛋白质，其中聚合免疫球蛋白受体（pIgR）在LM患者中表达上调。值得强调的是，高表达的pIgR不仅与患者的不良预后相关，还可能通过增强癌细胞的干性，促进其在脑膜腔内的生长，从而加速疾病进程。
讨 论
该研究有效地将基因组变异与蛋白质组学发现相连接，揭示了LM患者中的侵袭性癌症表型，对蛋白质组亚型的识别为理解这一严重并发症的生物机制提供了重要的见解。更重要的是，研究结果提示了潜在的治疗靶点，为未来改善伴LM的EGFR突变晚期NSCLC患者的预后提供了探索方向：
生物标志物的发现：研究中发现，CSF中的ctDNA与LM的发生密切相关，提示ctDNA可能作为监测LM进展和评估预后的生物标志物。pIgR的高表达同样与患者的不良预后相关，未来临床研究可考虑进一步验证plgR作为预后生物标志物的可靠性，以帮助医生尽早识别LM患者，同时在治疗过程中可以通过连续监测来判断治疗效果从而及时调整治疗方案。
靶向治疗的可能性：鉴于pIgR在LM中的关键作用，针对这一靶点的靶向治疗展现出巨大的潜力。未来需深入探索pIgR在LM发生、发展中的具体作用机制，以及如何通过小分子药物或单克隆抗体等方式抑制plgR的功能，以延缓或逆转LM的发展。这一方向的临床试验或能够为LM患者提供新的治疗选择，从而改善其预后。
个性化治疗策略：通过将LM划分为两种具有不同临床特征和预后的亚型，该研究为LM患者的个性化治疗提供了一定的基础。临床医生可以根据患者的具体亚型，为其制定针对性的治疗方案，如选择不同的化疗药物、靶向药物或免疫疗法，以提高治疗效果并减少不良反应。
审批编号CN-146500；过期日期2025-1-29
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