MET扩增介导的EGFR-TKI耐药的临床基因组特征

学术   2024-10-26 19:30   湖南  

*仅供医学专业人士阅读参考


随着分子生物学的快速发展,针对特定基因突变的靶向治疗已成为非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的重要策略。表皮生长因子受体突变(EGFRm)是NSCLC中常见的驱动突变之一[1],而针对EGFRm的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已成为EGFRm晚期NSCLC的标准治疗选择[2]。然而,尽管初始治疗效果优异,但大多数患者最终会发展出耐药性[3]。其中,间质表皮转化因子(MET)扩增作为EGFR-TKI耐药的重要机制之一,近年来受到了广泛关注[4]。研究MET扩增介导的EGFR-TKI耐药的临床基因组特征,对于指导MET抑制剂的治疗和开发新的治疗策略具有重要意义。


MET扩增在EGFR-TKI耐药中的作用



EGFR-TKI耐药机制复杂多样,包括二次突变、旁路信号通路激活、表型转化等。继发性T790M突变是一代和二代EGFR-TKI耐药的主要原因,而三代EGFR-TKI的出现有效克服了这一突变介导的耐药[4-5]。然而,随着三代EGFR-TKI的广泛应用,新的耐药机制逐渐显现,其中MET扩增是最常见的三代EGFR-TKI耐药机制之一[6]


MET编码一种受体酪氨酸激酶,该激酶可被肝细胞生长因子(HGF)激活,在多种类型的癌症中表达上调,包括NSCLC、胃癌、结直肠癌和乳头状肾细胞癌等[7]。MET通过激活RAS-MAPK、PI3K和STAT等下游信号传导通路,在细胞的增殖、迁移、侵袭和细胞存活中发挥着重要作用[8-9]。而MET突变主要包括MET基因14外显子跳跃突变、MET扩增和c-MET蛋白过表达三种类型[10]


其中,MET扩增有局部拷贝数增加(局灶扩增)或MET所在的7号染色体的重复发生(多倍体)两种方式。局灶性MET扩增与肿瘤发生密切相关,并对MET抑制剂敏感;而7号染色体多倍体虽然导致MET拷贝数增加,但通常不直接导致MET信号的异常激活[11-12]。在初治NSCLC患者中,MET局灶性扩增的发生率为1%-6%[13],而在一线EGFR-TKI治疗发生耐药的患者中,MET扩增的发生率高于初治患者。这主要是因为在治疗过程中,MET扩增作为旁路信号途径,将绕过EGFR激活下游通路,从而导致肿瘤细胞对EGFR-TKI产生耐药性[14]。例如,在FLAURA研究中,对接受奥希替尼一线治疗后病情进展的EGFR阳性NSCLC患者的分析显示,15%的患者可观察到MET扩增[4]。同样,一项对基线时和奥希替尼一线治疗进展后的血浆样本中循环肿瘤DNA(ctDNA)的分析也发现,MET扩增是最常见的耐药机制,占比达到16%[6]

MET扩增的检测方法



准确检测MET扩增对于指导临床治疗至关重要。MET扩增的检测方法主要包括荧光原位杂交(FISH)、下一代测序(NGS)和免疫组化(IHC)[15]。FISH是检测MET扩增的传统方法,主要通过测定MET基因拷贝数(GCN)或MET与7号染色体中心粒的比率(MET/CEP7)来判断MET是否发生扩增[6]。然而,FISH方法存在标准化不足的问题,不同实验室之间的结果可能存在差异[16]。NGS作为一种高通量测序技术,能够全面检测包括MET扩增的肿瘤基因组的变异。然而,NGS在检测低拷贝数扩增方面可能不够敏感,因此可能需要更高的拷贝数阈值来提高检测的准确性[7]。IHC虽然操作简便,但在检测MET扩增方面灵敏度较低,并不适用于所有情况[15]。因此,FISH和NGS仍是检测MET扩增的首选方法。


近年来,随着液体活检的广泛应用,血浆游离DNA(cfDNA)NGS技术可以检测MET的异常,但在解释MET扩增的结果时仍存在一定的局限性[17]。虽然液体活检相较于实体组织活检,不具有其异质性和潜在取样误差的缺点,可以作为组织活检的补充或替代方法,但也需警惕肿瘤未脱落足够的遗传物质以供检测基因改变,可能会导致漏检情况的发生[7]


最新研究进一步揭示MET扩增的临床基因组特征和预后


在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,一项基于LC-SCRUM-TRY数据库的研究深入分析了EGFRm NSCLC患者在EGFR-TKI治疗后进展的临床基因组特征[18]。该研究通过NGS和FISH技术分析了1537个耐药样本,发现MET扩增和7号染色体多倍体分别占14%和36%。值得注意的是,EGFR-TKI一线治疗后MET扩增患者的无进展生存期(PFS)短于无拷贝数增加的患者,且后续接受铂类化疗作为二线治疗的疗效也较差。


表1. Liam, C.K等人的研究结果[18]




结论

综上所述,MET扩增是EGFR-TKI治疗NSCLC后产生耐药性的重要机制之一。MET扩增可通过局灶性扩增或多倍体形式发生,而局灶性扩增与肿瘤发生密切相关,并对MET抑制剂敏感。检测MET扩增的方法多样,但FISH和NGS因其较高的敏感性和特异性,被视为检测MET扩增的首选方法。此外,通过LC-SCRUM-TRY数据库的研究进一步揭示了MET扩增患者的临床基因组特征和预后,表明MET扩增患者接受铂类化疗的疗效有限,而MET靶向治疗则显示出一定的疗效,尤其在局灶性MET扩增患者中效果更佳。因此,针对MET扩增的靶向治疗策略在EGFR突变型NSCLC中具有重要潜力,未来研究应进一步细化MET扩增的分型,以优化治疗方案并改善患者预后。


医生站网页版上线啦
敬请扫描下方二维码或点击阅读原文
无需下载便可浏览更多外科资讯
👇👇👇

参考文献:

[1].Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs[J]. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.

[2].Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations[J]. J Clin Oncol. 2023 Jun 1;41(16):2869-2876.

[3].Lim SM, Syn NL, Cho BC, Soo RA. Acquired resistance to EGFR targeted therapy in non-small cell lung cancer: Mechanisms and therapeutic strategies[J]. Cancer Treat Rev. 2018 Apr;65:1-10.

[4].Leonetti A, Sharma S, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer[J]. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737.

[5].Choudhury NJ, Marra A, Sui JSY, et al. Molecular Biomarkers of Disease Outcomes and Mechanisms of Acquired Resistance to First-Line Osimertinib in Advanced EGFR-Mutant Lung Cancers[J]. J Thorac Oncol. 2023 Apr;18(4):463-475.

[6].Chmielecki J, Gray JE, Cheng Y, et al. Candidate mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer[J]. Nat Commun. 2023 Feb 27;14(1):1070.

[7].Guo R, Luo J, Chang J, et al. MET-dependent solid tumours - molecular diagnosis and targeted therapy[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):569-587.

[8].Coleman N, Hong L, Zhang J, et al. Beyond epidermal growth factor receptor: MET amplification as a general resistance driver to targeted therapy in oncogene-driven non-small-cell lung cancer[J]. ESMO Open. 2021 Dec;6(6):100319.

[9].Comoglio PM, Trusolino L, Boccaccio C. Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy[J]. Nat Rev Cancer. 2018 Jun;18(6):341-358.

[10].甘彬,刘思阳,严红虹等.中国MET异常非小细胞肺癌临床诊疗现状调研[J].循证医学,2024,24(02):97-106.

[11].Trusolino L, Bertotti A, Comoglio PM. MET signalling: principles and functions in development, organ regeneration and cancer[J]. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010 Dec;11(12):834-48.

[12].Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957.

[13].Schildhaus HU, Schultheis AM, Rüschoff J,et al. MET amplification status in therapy-naïve adeno- and squamous cell carcinomas of the lung[J]. Clin Cancer Res. 2015 Feb 15;21(4):907-15.

[14].Feldt SL, Bestvina CM. The Role of MET in Resistance to EGFR Inhibition in NSCLC: A Review of Mechanisms and Treatment Implications[J]. Cancers (Basel). 2023 May 31;15(11):2998.

[15].Guo R, Berry LD, Aisner DL, et al. MET IHC Is a Poor Screen for MET Amplification or MET Exon 14 Mutations in Lung Adenocarcinomas: Data from a Tri-Institutional Cohort of the Lung Cancer Mutation Consortium[J]. J Thorac Oncol. 2019 Sep;14(9):1666-1671.

[16].Peng LX, Jie GL, Li AN, et al. MET amplification identified by next-generation sequencing and its clinical relevance for MET inhibitors[J]. Exp Hematol Oncol. 2021 Nov 10;10(1):52.

[17].Mondelo-Macía P, Rodríguez-López C, Valiña L, et al. Detection of MET Alterations Using Cell Free DNA and Circulating Tumor Cells from Cancer Patients[J]. Cells. 2020 Feb 24;9(2):522.

[18].Hirata T, Izumi H, Matsumoto S, et al. Clinical-genomic characteristics in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer harboring MET copy number gains after progression on EGFR-TKI: A report from LC-SCRUM-TRY. 2024 ASCO,8628.


审批编号CN-142342; 过期日期2024-11-29

本材料由阿斯利康提供支持,仅供医疗卫生专业人士参考。


*"医学界"力求所发表内容专业、可靠,但不对内容的准确性做出承诺;请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。




戳“阅读原文”,学习更多临床技能

医学界外科频道
感谢关注医学界外科频道!我们为外科医护们提供实用、靠谱、有趣的新闻资讯和医学知识。
 最新文章