表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的分子改变，在中国肺腺癌患者中，EGFR敏感突变占比超过了50%[1]。针对这类患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为标准一线治疗方案。然而，不同突变亚型的患者对治疗的反应和预后存在一定的差异。有研究表明，与另一常见的21号外显子L858R（ex21L858R）突变相比，第19号外显子缺失（ex19del）的患者接受EGFR-TKI一线治疗的无进展生存期（PFS）更长[2-3]。另有研究指出，对于携带EGFR ex19del的患者，与一代TKI相比，二代或三代TKI在一线治疗中的PFS更长[4]。
1.不同EGFR ex19del亚型的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI一线治疗的临床疗效：一项单中心、前瞻性队列研究[6]
在本研究中，研究者比较了根据多种特征分类的EGFR ex19del亚组，以确定不同组的临床特征、对不同TKI的一线疗效、耐药机制和生存期的差异。
表1. 17种EGFR ex19del亚型的突变发生率[6]
经典组和非经典组：两组一线TKI治疗的中位PFS分别为13.5个月和19.3个月（p=0.18），中位OS分别为44.1个月和77.0个月（p=0.06），差异无统计学意义。 基于插入突变、缺失起始位置和缺失长度的亚组分析：在总人群中，缺失长度15n的患者中位OS较其他缺失长度的患者更短（44.1个月 vs 77.0个月，p=0.03）；基于是否存在插入突变、是否从E746开始缺失的亚组之间，中位OS无显著差异（p＞0.05）；而起始于E746的插入突变患者显示出更长的中位PFS（29.7个月vs 12.5个月；p=0.042），但中位OS的差异无统计学意义（p=0.15）。 不同TKI治疗：在接受第一代、第二代和第三代TKI作为一线治疗的患者中，中位PFS相似（p=0.43），中位OS也无统计学差异（p=0.09）；在经典组和非经典组中，患者接受一、二、三代TKI治疗的PFS无统计学意义的差异（p＞0.05），但经典组的OS差异显著（p=0.034）。 单因素和多因素分析：单因素分析显示，与接受第一代TKI的患者相比，接受第二代TKI的患者死亡风险更高（HR=2.747；p=0.04）；缺失长度为15n的ex19del也是PFS的不良预后因素（HR=0.329；p=0.04），然而，在多因素分析中，缺失长度15n和OS无相关性；此外，多因素分析还提示，有插入突变的ex19del可独立预测较好的PFS（HR=0.311；p=0.03）。 继发性T790M突变发生率：接受一代和二代TKI治疗的患者，继发性T790M突变的发生率无统计学意义的差异（55.9% vs 53.8%；p=0.90）；起始于E746的ex19del亚组获得性T790M突变的发生率高于其他起始位置的亚组（64.7% vs 30.8%；p=0.04）；经典组和非经典组、有插入突变的亚组和无插入突变的亚组，以及缺失长度为15n的亚组和不同长度的亚组之间，发生率均无显著差异（p＞0.05）。
2.基于亚型的分类和列线图预测EGFR ex19del对不同抑制剂的敏感性[7]
研究者回顾性筛选了2016年3月至2023年3月期间，总共1964例接受EGFR-TKI治疗的EGFR ex19del晚期NSCLC患者。通过计算模型生成和分子动力学模拟预测不同EGFR ex19del亚型的分子特征及其对TKI的敏感性。采用逐步Cox比例风险回归选择变量，构建后续生存列线图。
本研究共纳入401例患者和17种EGFR ex19del亚型。结果提示，在一线接受三代TKI治疗的患者中，E746_A750>X和L746_A750>P亚型的中位PFS低于其他突变亚型的患者（10.6个月 vs 22.6个月，p=0.0069；12.8个月 vs 22.6个月，p=0.027）；一线接受一代/二代TKI，以及二线TKI治疗的患者，不同EGFR ex19del亚型之间的中位PFS无明显差异。 基于分子动力学模拟的分类，E746_A750>X、E746_S752>V、E746_P753>VS和L747_P753>S被归为CLASS 1/2G组，其对一代/二代TKI的结合亲和力低于其他EGFR ex19del亚型；而E746_A750>X、E746_S752>V、L747_A750>P和L747_T751>P被归为CLASS 3G组，其对三代TKI的结合亲和力低于其他EGFR ex19del亚型。PFS分析结果提示，在一线和二线接受一代/二代TKI治疗的患者，CLASS 1/2G组患者与其他患者之间的PFS无明显差异；在一线和二线接受三代TKI治疗的患者中，CLASS 3G组患者的中位PFS短于其他患者，差异有统计学意义（p=0.041）。
结语
以上两项研究分析了EGFR ex19del不同亚型对TKI治疗的敏感性、耐药机制以及预后差异，提示即使是同一突变类型，不同的亚型也可能对TKI治疗有不同的反应，而了解这些差异有助于优化NSCLC患者的靶向治疗方案，从而推动精准治疗的进一步发展。
综上，未来的靶向治疗策略需要进一步完善现有的基于突变类型的分类，考虑更细致的分子亚型特征。因此，还需对突变亚型做更深入的机制研究，以期为精准医疗提供更为坚实的理论基础和临床依据。
参考文献：
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[3].Du X, Bai H, Wang Z, et al. Establishment of prognostic nomograms for predicting the progression free survival of EGFR‐sensitizing mutation, advanced lung cancer patients treated with EGFR‐TKIs[J]. Thoracic Cancer, 2022, 13(9): 1289-1298.
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[7].Zhang W, Zhong J，et al. Structure-based classification and nomogram prediction for differential inhibitor sensitivity of EGFR exon 19 deletions.2024 ASCO,8580.
审批编号CN-145462；过期日期2025-1-14
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