主任提问：疱疹性咽峡炎或手足口病，可以用阿昔洛韦？
学术
健康
2025-02-07 20:05
浙江
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许多儿科医生认为，阿昔洛韦或更昔洛韦是抗病毒药物，可以用于治疗疱疹性咽峡炎或手足口病，并且认为有效。然而，这一用药选择是否科学合理？是否符合现有循证医学证据和指南推荐？本文将从病原学、药物作用机制、国内指南及专家共识等多个角度，系统探讨阿昔洛韦或更昔洛韦在这两类疾病中的应用价值，并进一步梳理当前针对疱疹性咽峡炎和手足口病的抗病毒治疗策略。根据病毒的核酸性质，可将病毒分为 DNA 病毒和 RNA 病毒，每种病毒只含有 DNA 或 RNA，不能同时含有两者[1]。引起儿童病毒性疾病常见的 DNA 病毒，有单纯疱疹病毒、水痘 - 带状疱疹病毒、巨细胞病毒、腺病毒、EB 病毒、乙肝病毒等；常见的 RNA 病毒有肠道病毒、鼻病毒、轮状病毒、冠状病毒、风疹病毒、麻疹病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、甲肝病毒、诺如病毒、腮腺炎病毒、艾滋病病毒等[1]。疱疹性咽峡炎或手足口病，都是由 RNA 病毒中的肠道病毒引起的，肠道病毒属于小 RNA 病毒科肠道病毒属。引起疱疹性咽峡炎和手足口病的肠道病毒，主要是柯萨奇病毒、埃可病毒和肠道病毒 71 型[2,3]。疱疹性咽峡炎多由柯萨奇病毒 A 组所致[1,2,4]；手足口病的轻型病例多由柯萨奇病毒 A 组 16 型 (CV-A16) 所致，重症病例多由肠道病毒 A71 型 (EV-A71) 所致[3,4]。抗病毒药物分为抗 DNA 病毒药、抗 RNA 病毒药和广谱抗病毒药[1]。抗 DNA 病毒药对于 RNA 病毒无效，广谱抗病毒药对于 DNA 病毒和 RNA 病毒均有效。常用的抗 DNA 病毒药有阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷等。常用的抗 RNA 病毒药有金刚烷胺等，常用的广谱抗病毒药有利巴韦林、干扰素等[1]。阿昔洛韦是嘌呤核苷衍生物，进入单纯疱疹病毒感染的人体细胞内之后，被病毒的胸腺嘧啶脱氧核苷激酶磷酸化，形成单磷酸阿昔洛韦，然后再经过细胞激酶的作用形成双磷酸或三磷酸阿昔洛韦，三磷酸阿昔洛韦与脱氧三磷酸鸟苷竞争病毒的 DNA 聚合酶，从而干扰并抑制病毒的 DNA 聚合酶，抑制病毒复制；同时，三磷酸阿昔洛韦也在病毒的 DNA 聚合酶作用下，与增长的 DNA 链结合，使 DNA 链的延伸合成中断，而抑制病毒复制[1,5]。更昔洛韦、伐昔洛韦的作用机制与阿昔洛韦相似[1,5]。因此，从作用机制来看，阿昔洛韦等抗 DNA 病毒药物不作用于 RNA 聚合酶或 RNA 逆转录酶，不抑制 RNA 病毒复制，因此不适用于疱疹性咽峡炎或手足口病的治疗。医生个人经验，往往有偏面性和主观性。而临床疾病的诊治指南或专家共识，是根据许多临床科研论文，尤其是循证医学研究的结果，以及众多权威专家的经验和国外的指南作出的，具有很高的科学性。中华医学会儿科学分会感染学组的《疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识（2019 年版）》中指出，疱疹性咽峡炎「尚无特效抗肠道病毒药物。不应使用阿昔洛韦、更昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷等药物治疗疱疹性咽峡炎，此类药物是抗 DNA 病毒药物，对 RNA 病毒无效，因此，此类药物不应用于治疗疱疹性咽峡炎」[2]。《手足口病诊疗指南 (2018 年版)》中指出，手足口病「目前尚无特效抗肠道病毒药物。…… 不应使用阿昔洛韦、更昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷等药物治疗。」[3]。中华医学会儿科学分会感染学组的《疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识（2019 年版）》中指出：
① 干扰素 α：喷雾或雾化有一定疗效。干扰素 α 是皮肤黏膜局部抗感染免疫的关键调节因子，黏膜给药可发挥局部抗病毒和免疫调节作用。局部用药使用便捷，儿童易接受，安全有效。干扰素 α2b 喷雾剂每天 100 万 U，每 1～2 小时 1 次，疗程 3～4 天。也可使用干扰素 α 雾化吸入，每次 2～4 μg/kg 或每次 20 万～40 万 U/kg，每天 1～2 次，疗程 3～4 天。
② 利巴韦林：不常规推荐利巴韦林治疗疱疹性咽峡炎。利巴韦林静脉滴注每天 10～15 mg/kg，早期使用可能有一定疗效，但若使用利巴韦林应密切关注其不良反应和生殖毒性[2]。
《手足口病诊疗指南 (2018 年版)》中指出，「目前尚无特效抗肠道病毒药物。研究显示，干扰素 α 喷雾或雾化、利巴韦林静脉滴注早期使用可有一定疗效，若使用利巴韦林应关注其不良反应和生殖毒性」[3]。中国医院协会 2020 年的《抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合 理应用指南》中指出：「干扰素 α 可用于病毒感染引起的儿童急性上、下呼吸道感染，疱疹性咽峡炎和手足口病等。…….. 利巴韦林为合成核苷类广谱抗病毒药，可竞争性抑制病毒合成酶，抑制病毒 RNA 和蛋白的合成，具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒等多种病毒的作用。静脉或口服给药后主要不良反应为溶血性贫血、血红蛋白减低及贫血、肝功能损害、乏力等。世界卫生组织、美国食品及药物监督管理局及我国药品监督管理局均曾对利巴韦林的生殖毒性和溶血性贫血等严重不良反应给予了重点安全警示，鉴于利巴韦林的不良反应较多且严重，不常规推荐治疗儿童病毒感染性呼吸道疾病。对于重症手足口病患儿，经权衡利弊后可慎重使用，利巴韦林每天 10～15 mg/kg，分 2 次静脉滴注，疗程 3～5 天，使用过程中要密切关注其不良反应和生殖毒性」[6]。2015 年《重组人干扰素 α1b 在儿科的临床应用专家共识》指出，「手足口病轻型病例在发病早期使用干扰素 α1b 肌肉注射或雾化吸入治疗，有助于缩短发热时间，促进手足皮疹及口腔溃疡愈合，亦可同时涂抹患处。对重症患儿，干扰素 α1b 雾化吸入和肌肉注射也有确切疗效。干扰素 α1b 治疗疱疹性咽峡炎，能缩短热程，促进疱疹愈合，提高总有效率。……. 轻型病例每次 1～2 μg/kg，重症病例每次 2～4 μg/kg，每天 2 次雾化吸入，疗程 3～7 天；干扰素 α1b 肌内注射，轻型病例每次 1 μg/kg，重症病例每次 2 μg/kg，每天 1 次肌内注射，疗程 3～5 天」[7]。上述提及的利巴韦林静脉滴注或口服给药后的不良反应，是由于全身应用后利巴韦林被吸收入血液，血药浓度较高、半衰期较长所致。而在咽喉部局部应用利巴韦林喷剂或气雾剂，剂量小并且被吸收入血液少，咽喉局部浓度高而血液浓度低，利巴韦林的浓度高于血浆高峰的 500～1000 倍，而血液半衰期仅为 2 小时，明显减少了药物的毒性作用[8]。上海交通大学医学院附属新华医院儿科采用随机、双盲、对照研究方法，将轻型手足口病患儿随机分为试验组 59 例和对照组 60 例。试验组应用利巴韦林气雾剂治疗，首次使用 1 小时内喷 4 次，以后每隔 1 小时喷 1 次，2 日以后每日 4 次，每次 2～3 揿，连续用药 7 天。对照组采用安慰剂气雾吸入，用法同试验组。两组均口服 「抗病毒口服液」。试验组肠道病毒总阴转率、总显效率和总有效率均显著高于对照组，用药后两组均无头晕、呕吐等不良反应发生，外周血三系指标均无明显下降[8]。国内学者应用利巴韦林气雾剂治疗 51 例小儿手足口病，观察期临床疗效及安全性，方法为每次 1～2 揿喷射至口腔内，每天 4 次，疗程 5～7 天，对照组采取常规中药和对症治疗，研究组在对照组基础上加用利巴韦林气雾剂治疗，其不良反应低于对照组，结论是利巴韦林气雾剂治疗小儿手足口病的临床疗效显著，安全性较高[9]。
参考资料（上下滑动查看）：
[1] 宫道华，吴升华. 小儿感染病学. 北京：人民卫生出版社. 2002，p222, p224, p407-409.p504.
[2]中华医学会儿科学分会感染学组. 疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识(2019年版). 中华儿科杂志, 2019; 57(3):177-180.
[3]手足口病诊疗指南(2018版)编写专家委员会. 手足口病诊疗指南(2018年版). 中华传染病杂志，2018; 36(5)：257-263.
[4] 吴升华.儿科住院医师手册.南京：江苏凤凰科学技术出版社.2021；p321,p484.
[5] 殷凯生，殷民生. 实用抗感染药物手册. 北京：人民卫生出版社. 2001，p234.
[6] 中国医院协会. 抗病毒药物在儿童病毒感染性呼吸道疾病中的合理应用指南. 中华实用儿科临床杂志, 2020; 35(19):1441-1450.
[7] 申昆玲，张国成，尚云晓，等. 重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识. 中华实用儿科临床杂志, 2015; 30(16): 1214-1219.
[8] 张会平，王丽，钱继红，等. 利巴韦林气雾剂治疗小儿手足口病的有效性和安全性研究. 中国当代儿科杂志, 2014;16(3):272-276.
[9] 刘晓艳，田娟. 利巴韦林气雾剂治疗小儿手足口病的疗效及安全性. 现代诊断与治疗,2018;29(21):3445-3446.
