牛奶蛋白过敏（CMPA）常见于婴幼儿，是由牛奶蛋白引起的异常免疫反应[1]，可能引发诸多临床症状，如腹泻、呕吐、皮肤红斑、湿疹等，严重情况甚至可能导致呼吸困难和休克。自 2010 年起，国内外权威指南均强调 CMPA 分级管理的重要性[1-7]，深度水解配方（eHF）被认为是轻中度 CMPA 患儿规范化管理的第一步[1,2,7]，而重度 CMPA 患儿才考虑使用氨基酸配方（AAF）进行喂养[8]。
但是，在实际临床工作中，应该如何根据 CMPA 具体情况进行个体化管理呢？本期，丁香园有幸邀请到上海交通大学医学院附属新华医院王莹教授和湖南省儿童医院赵红梅教授围绕「CMPA 分级管理策略和营养替代配方的选择」展开精彩讨论，深入解读，共享 CMPA 的诊疗经验及前沿研究成果，以期为临床实践中如何优化疾病管理提供借鉴。
图 专家对话 CMPA 的分级诊疗策略
正确的诊断、分级，是 CMPA 合理治疗的前提
王莹教授指出，CMPA 发生的免疫机制分为 IgE 介导、非 IgE 介导或混合介导三类[1]。IgE 介导的 CMPA 为速发型过敏反应，通常在摄入后几分钟或者 2 小时内出现症状[1]，有特异性的实验室检查手段，临床诊断较为容易；而非 IgE 介导的 CMPA 为迟发型过敏反应，通常在摄入后 2 小时到 72 小时内出现症状，临床表现不典型，缺乏特异性辅助检查方法，易与其他疾病混淆[1,2,8]。而婴儿时期非 IgE 介导的 CMPA 更为常见（56.3% CMPA 由非 IgE 介导，43.7 % CMPA 由 IgE 介导）[9]。
王莹教授表示，在诊断过程中，首先需要详细采集患儿的病史，包括家族过敏史、牛奶蛋白来源及摄入量（喂养史）、过敏症状出现的年龄、过敏症状出现、持续、消失的时间等[3,8]。其次，需要识别患儿的临床表现，但 CMPA 的临床表现缺乏特异症状和体征，严重程度不一，可累及皮肤、消化、呼吸等多个系统[2]，因此仅凭临床表现无法确诊 CMPA，还需要进行进一步的体格检查和必要的诊断试验，如饮食回避和口服食物激发试验（EDA-OFC）[10]。
赵红梅教授表示，EDA-OFC 是确诊 CMPA 的金标准，也是诊断 IgE 和非 IgE 介导的 CMPA 的金标准，针对牛奶蛋白 EDA-OFC 阳性的患儿[1,10]：
牛奶蛋白皮肤点刺试验阳性或牛奶蛋白特异性 IgE 阳性为 IgE 介导的 CMPA；
牛奶蛋白皮肤点刺试验阴性或牛奶蛋白特异性 IgE 阴性为非 IgE 介导的 CMPA。
确诊为 CMPA 后，应根据具体症状对其严重程度进行分级，有利于患儿获得合理的营养干预。王莹教授表示，从过敏反应的严重程度来看，可将 CMPA 分为轻中度过敏和重度过敏[1]，大多数婴幼儿的 CMPA 症状以轻中度为主，国内一项调查显示在以胃肠道症状为主要表现的 CMPA 患儿中，轻中度牛奶蛋白过敏占 92.1%[11]；美国一项调查则显示，在 3～15 月龄的 CMPA 患儿中，轻中度牛奶蛋白过敏占 90.9%[12]。
谈及如何区分轻中度和重度 CMPA，王莹教授表示，轻中度与重度非 IgE 介导的 CMPA 的区分主要在于，过敏是否造成了营养不良和生长发育障碍，或消化道是否存在病理性的病变。
重度非 IgE 介导的 CMPA：
在胃肠道方面的症状可表现为由于慢性腹泻或拒绝吃奶或呕吐引起发育迟缓、肠道潜血或镜下血便导致的缺铁性贫血、低蛋白血症，以及存在内窥镜或病理证实的肠炎或严重的溃疡性结肠炎；
在皮肤方面的症状可表现为中重度特应性皮炎合并低蛋白血症、贫血、发育迟缓。
而轻中度与重度 IgE 介导的 CMPA 的区分则是以是否存在严重的过敏反应为依据，重度 IgE 介导的 CMPA 可即刻出现严重过敏反应：
在全身症状方面可表现为过敏性休克；
在呼吸道方面的症状可表现为急性喉部水肿或支气管阻塞导致的呼吸困难[1]。
条分缕析，洞见 eHF 治疗 CMPA 的多重优势
基于 CMPA 分级管理，轻中度及重度 CMPA 患儿的治疗方案不同。王莹教授表示，母乳喂养的 CMPA 患儿建议继续母乳喂养，如果出现严重过敏症状，可选择 eHF 或 AAF 喂养[2]。其中，eHF 通过一定工艺将易引起过敏反应的大分子乳蛋白水解成短肽及游离氨基酸，显著降低抗原性[8]，被多项国内外权威指南共识推荐为大多数轻中度 CMPA 患儿的首选[1,2,7]。AAF 则在存在重度 CMPA、多种食物过敏、生长发育迟缓、严重复杂的胃肠道食物过敏、嗜酸细胞性食管炎（EoE）、病情重度的食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征（FPIES）等严重过敏情况下才推荐使用[13-14]。无论选择 eHF 还是 AAF，均至少持续使用 6 个月或直至 9～12 月龄[15]。
赵红梅教授表示，eHF 作为绝大多数 CMPA 患儿的一线管理方案，在有效缓解患儿过敏症状并帮助患儿更好地追赶生长方面，存在诸多优势，如：
在有效性方面，≥ 90 % 的 CMPA 患儿可耐受深度水解配方[16]，且临床疗效和生长发育情况与 AAF 无显著差异[17]。
在建立肠道免疫耐受方面，eHF 中含有的短肽能够为益生菌提供更多底物，并促进益生菌生长，有利于保证肠道屏障的完整性，且 eHF 含有的乳糖，也能发挥益生元效应，从而调节肠道微生态，进一步维持肠道健康；同时，eHF 保留了低剂量抗原，利于肠道对食物免疫耐受的早期建立[8,10,18-21]。
在吸收率方面，eHF 中的短肽是蛋白质在人体吸收的主要形式，其吸收率相比于游离氨基酸提高了 2～2.5 倍[22,23]，吸收量增加、蛋白质合成更快，患儿生长发育情况更好。
基于此，王莹教授进一步补充道，相比 AFF，eHF 在耐受性、亲和人体和适口性方面也更具优势：
在耐受性方面，有研究指出，eHF 的渗透压平均值为 243 mOsmol/kg，贴近母乳 290 mOsmol/kg 左右的渗透压，较低的渗透压有利于缓解胃肠道的不适[24-25]。
在亲和人体方面，母乳含有天然水解的肽段[26]，相较于单体氨基酸调配的 AAF，eHF 将牛奶蛋白水解成短肽和氨基酸[27]，更接近母乳、符合生理。
在适口性方面，有研究发现乳清蛋白 eHF 的适口性显著优于酪蛋白 eHF 和 AAF[28]，有利于维持足够配方摄入量、提升临床依从性。
三管齐下，eHF 全面满足 CMPA 患儿的核心治疗需求
赵红梅教授指出，选择治疗方案的原则应该全面满足 CMPA 治疗的核心需求[17,29,30]：首先，应有效缓解 CMPA 患儿的过敏症状（可使用无敏/低敏配方来回避过敏原，避免症状反复）；其次，帮助患儿更好的追赶生长（使用营养全面的饮食替代方案，以确保患儿在排除牛奶蛋白的情况下依然能摄取全面的营养，从而支持正常的生长发育）；最后，通过免疫训练诱导免疫耐受（选择有利于免疫系统成熟的配方，在食物回避的同时适当引入抗原，诱导耐受，从而恢复正常饮食）。
多项研究结果显示，eHF 可全面满足 CMPA 患儿的核心治疗需求：
在症状缓解方面，一项涉及 1,285 例 CMPA 患儿的系统综述表明，接受 eHF 治疗的 CMPA 患儿能够很好地耐受这些配方，并可有效缓解胃肠道、皮肤和呼吸道等过敏症状[17]。
在追赶生长方面，国内一项涉及 84 例 CMPA 患儿的研究，通过第 1、3、6 个月的身长、体质量和头围增长情况来评估生长发育，表明 AAF 和 eHF 均可改善非重度 CMPA 患儿的生长发育[29]。
在诱导免疫耐受方面，一项为期 36 个月的前瞻性队列研究共纳入 365 例 IgE 介导的 CMPA 患儿，接受不同水解配方或 AAF 喂养，结果发现深度水解乳清蛋白配方（EHWF）组患儿在第 36 个月时的免疫耐受获得率高于 AAF 组 [0.42 vs 0.19][31]；另一项美国研究发现，为 CMPA 患儿使用含有母乳低聚糖的 eHF，可对其肠道菌群产生有益影响，帮助患儿尽早建立对牛奶蛋白的免疫耐受[32]。
需进一步指出的是，虽然所有 eHF 的治疗目标都相同，但不同 eHF 的营养成分与生产工艺各有不同。赵红梅教授强调，CMPA 临床治疗首先应选择具有特殊医学用途配方食品注册证书的 eHF；其次，应选择水解程度深的 eHF，一项大型真实世界研究指出，eHF「< 1,200 道尔顿」的肽链比例越高，配方残存致敏性越低[33]。因此，应选择「< 1,200 道尔顿」肽链比例高的 eHF。
小结
婴幼儿机体免疫系统尚未发育成熟，容易对食物产生过敏情况，CMPA 是较为常见的一种食物过敏，严重影响患儿健康。本次两位专家的分享让我们系统认识了 CMPA 的科学诊疗思路和方法，通过 CMPA 的精准识别和分级管理，全面满足 CMPA 的核心治疗需求，使患儿过敏症状及肠道功能得到改善，保证其良好的生长发育。
专家介绍
王莹 教授
上海交通大学医学院附属新华医院小儿消化营养科主任
上海市小儿消化与营养重点实验室副主任
医学博士，主任医师，博士生导师
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赵红梅 教授
湖南省儿童医院消化营养科副主任
主任医师，硕士研究生导师
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✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：应岑
内容审核：梁思
题图来源：图虫创意
参考文献
