导语
糖尿病、心血管疾病（CVD）和慢性肾病（CKD）是全球范围内威胁人类健康的三大慢性疾病。2022年我国成年糖尿病患者人数约为1.48亿，占全球成人糖尿病总数的18%，位列全球第二1。由糖尿病导致的糖尿病肾病已成为我国CKD的主要病因，最新流调显示我国成人CKD人数已达8200万2。《中国心血管健康与疾病报告2023》显示，我国CVD现患人数3.3亿，CVD是我国居民第一大死因，发病率和死亡率仍呈逐年上升趋势3。CVD、CKD、糖尿病常合并出现，大大增加疾病的管理难度，也给个人和社会带来沉重负担4。2023年11月AHA发布关于心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）的主席建议，倡议CKM综合管理5。
如何进行CKM的综合管理
CKM被定义为一种健康紊乱，是由肥胖、糖尿病、CKD和CVD（包括心力衰竭、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病5。充分考虑CKM在病理生理上的自然进程，为确定患者所处疾病阶段，从而进行个体化治疗，AHA将CKM分为五期。0期：无心血管-肾脏-代谢风险因素；1期：脂肪组织过剩/失调，存在超重、肥胖、腹型肥胖和糖耐量异常；2期：合并代谢危险因素（高甘油三酯血症、高血压、糖尿病、代谢综合征）和CKD；3期：CKM合并亚临床心血管疾病；4期：CKM合并临床心血管病，4a期无肾功能衰竭，4b期合并肾功能衰竭（图1）5。
图1. CKM的分期
AHA强调，CKD综合征的管理内容应随着分期增高而升级。CKM早期（1～3期）管理目标为预防心血管疾病，包括减重、降压、调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的管理。1期CKM患者应以预防因肥胖或代谢功能失调导致的代谢综合征为主要管理目标，可采用减重手术或药物。2期CKM患者，如伴有糖尿病，推荐使用具有CV获益的降糖药物，如血糖控制不佳或肥胖建议优先考虑GLP-1RA。3期CKM患者如伴有亚临床动脉粥样硬化，应使用降低ASCVD风险的药物，包括PCSK9i、GLP-1RA等5。
对于已合并心肾疾病的4期CKM患者，管理目标是提供优质诊疗，如ASCVD合并糖尿病，优先使用具有心血管获益的GLP-1RA或SGLT2i，以降低心血管事件风险。糖尿病合并心血管疾病的多重合并症时考虑GLP-1RA和SGLT2i联用5。
GLP-1RA改善多重心血管
代谢危险因素，保护肾脏
GLP-1是一种内源性肠促胰素，主要由肠道L细胞分泌，作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌。GLP-1受体也广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外，还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，具有多重生物学效应。GLP-1RA是近年来的新型降糖药物，可通过多种机制带来CKM获益（图2）6,7。
图2. GLP-1RA通过多种机制带来CKM获益
多项研究显示，GLP-1RA日制剂利拉鲁肽和周制剂司美格鲁肽强效控糖、降重减围、降低SBP、调节血脂谱，显著改善T2DM患者多重心血管代谢危险因素（图3）8-18。
图3. 司美格鲁肽和利拉鲁肽显著改善
T2DM患者多重心血管危险因素
改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指出，与安慰剂或胰岛素治疗相比，GLP-1RA可改善多重危险因素，可能进一步改善心CVD和CKD的预后。在CKD人群中，GLP-1RA是比SGLT-2i降糖效果更强的药物，并具有更大的减重潜力19。
SUSTAIN-6研究显示，司美格鲁肽显著降低肾脏事件风险达36%20；LEADER研究显示，利拉鲁肽显著降低肾脏事件风险达22%21。两项研究的事后分析发现：无论基线尿蛋白水平如何，司美格鲁肽和利拉鲁肽均可显著延缓蛋白尿进展和eGFR下降，且在肾功能较差的患者中获益更显著22。GLP-1RA的CVOT荟萃分析证实了其良好的肾脏获益（图4）23。
图4.荟萃分析结果显示GLP-1RA具有良好的肾脏获益
由于显著减少白蛋白尿，并可能延缓 eGFR下降，2022 KDIGO指南对心肾危险因素综合管理金字塔进行了重排，强调GLP-1RA等有肾脏获益的药物应作为糖尿病合并CKD基础治疗的一部分（图5），GLP-1RA用于CKD患者无需剂量调整23,24。
图5. 2022 KDIGO指南：心肾危险因素管理金字塔
最新发表的《2023 ESC糖尿病患者心血管病管理指南》基于GLP-1RA低血糖风险低，对体重、心血管风险和蛋白尿存在获益，将其作为eGFR >15 mL/min/1.73 m2患者控糖治疗的I,A级推荐25。
GLP1-RA减少心血管事件风险
SUSTAIN-6研究显示，司美格鲁肽显著降低MACE风险达26%19；LEADER研究显示，利拉鲁肽显著降低MACE风险达13%20，且无论基线情况，司美格鲁肽和利拉鲁肽均具有心血管获益（图6）19,20,26,27。
图6. 无论基线情况，司美格鲁肽
和利拉鲁肽均具有心血管获益
基于充分的循证证据，国内外指南推荐GLP-1RA用于糖尿病患者的心血管疾病预防与管理。《2023ESC糖尿病患者心血管病管理指南》指出ASCVD患者应考虑独立于降糖的CV风险控制策略（图7），GLP-1RA是ASCVD高/极高风险T2DM患者的基石治疗25。
图7. ASCVD患者独立于降糖的CV风险控制策略
总结
CVD、CKD、糖尿病存在共通病理生理机制基础，三者常合并存在，互为因果且彼此加重预后，因此，需要对三者进行综合监测及管理。临床研究证实GLP-1RA（如司美格鲁肽和利拉鲁肽）具有明确的心血管和肾脏获益。权威糖尿病、心血管和肾病指南均推荐GLP-1RA作为糖尿病合并ASCVD或CKD患者降糖方案中的优选药物。
审稿专家
黄辉 教授
中山大学二级教授 一级主任医师 博导
中大八院 副院长 学科带头人
营养代谢和重大慢性病精准防控粤港澳高校联合实验室 主任
深圳市重大慢性病精准防控与代谢研究重点实验室 主任
国家自然科学基金/科技部重点研发项目 会评专家
主要从事血管衰老和代谢性疾病，先后主持国自然(重点、国合和优青项目) ，近五年以通讯作者在Circulation.（2022,2023）、J Clin Invest.（2021,2022）、Hypertension.（2018,2021,2022）、STTT.（2022,2023,2024）、Kidney Int.（2024）和Cardiovasc Res.（2023）等专业期刊发表论文，部分入选ESI高引用论文、高价值论文TOP100、中国心血管病十大研究论文和封面故事。
牵头临床共识一部和参加多个临床指南和临床研究，并获得中国药学发展奖-杰出青年学者奖，中国技术市场协会金桥奖，中国产学研合作创新奖，中华医学科技奖、广东医学科技奖、广东省精准医学科学技术自然科学奖和深圳市科技进步奖。
