桦褐孔菌药理作用研究进展

文摘三农 2024-12-27 14:07 浙江

通信作者简介：

孟利（1980—），博士、副教授，现任黑龙江大学生命科学学院农业微生物技术教育部工程研究中心、黑龙江省普通高等学校分子生物学重点实验室硕士生导师、食品科学与工程系主任。为黑龙江省营养学会理事，黑龙江省食品科学技术学会青年委员会委员。主要从事益生菌与药食同源食品研究。

主要学术成果：主持中国博士后项目、黑龙江省博士后项目、哈尔滨市科技创新人才研究专项资金项目、黑龙江省高校基本科研业务费科研专项等5项。参与国家自然科学基金、黑龙江省自然科学基金4项。在Food&Function、Journal of Dairy Science、 Journal of Proteomics、《中国食品学报》等中外权威期刊发表论文20余篇。

摘要 桦褐孔菌是一种珍贵的天然食药兼用真菌，富含桦褐孔菌醇、羊毛甾醇、黑色素等多种活性成分。在抗肿瘤、治疗糖尿病等方面效果突出，被大量应用于医药和临床，致使野生资源被大量利用而极度匮乏。本文简介桦褐孔菌的生物形态特征、生长环境等，对桦褐孔菌的作用机制、活性成分和药理作用的国内外研究进展及在治疗肿瘤和糖尿病、人工培养技术等方面的现状进行综述、述评。并展望其未来发展趋势。

桦褐孔菌（Inonotus obliquus）又名白桦茸、斜生纤孔菌等^[1]。16世纪时北欧、东欧等国家就开始用其治疗疾病^[2]，在俄罗斯被誉为“西伯利亚灵芝”，美国曾打算用其做成宇航员饮品^[3]。已有研究发现桦褐孔菌具有黑色素、桦褐孔菌醇等多种生物活性成分，具有抗肿瘤、降血糖等药理作用。桦褐孔菌经实验后已应用于临床，业已成为关注热点。

生物学特性

1.1 形态特征

桦褐孔菌生长在树皮和枯干上，以白桦树、榆树等上居多^[3]。桦褐孔菌的菌核呈瘤状，黑灰色，无柄，内部黄色^[4]，皮壳为深褐色；菌孔圆形，颜色由浅白色蔓延为暗褐色；菌肉表面有模糊的淡环纹，颜色为黄褐色。孢子形状呈现椭圆状，有刚毛，整体较光滑^[5]。

桦褐孔菌菌丝有骨架菌丝和生殖菌丝两种类型，基本都呈淡黄褐色。子实体难以见到，平时所见的是菌核，即使在最适宜的生长环境中大多也只形成菌核，在研究和应用中使用的亦多为菌核部分。

1.2 生长环境

桦褐孔菌的菌丝体具有耐寒和抗冻的特性，可在－40 ℃的高寒地区存活，生长在北纬45°～50°的寒冷栖息地，主要分布在波兰、俄罗斯等北欧国家，中国的东北、日本的北海道和Hokkaido等地区也有分布^[6]。

野生桦褐孔菌菌丝生长速度由很多因素决定，生长环境的碳源、氮源、微量元素、温度等都会影响。王丽莹等研究发现，最适合桦褐孔菌生长的碳源是蔗糖，单因素试验证实以蔗糖作碳源，其菌丝生长速度快于其他碳源；试验也发现在诸多因素中，对菌丝生长速度影响最大的是温度^[7]。

不同产地的桦褐孔菌功效存在较大差异。在俄罗斯极寒森林中生长的野生菌株，因地处中高纬度和极寒气候，其子实体更饱满和富含营养，颜色更深，但产量极少；温带地区的桦褐孔菌功效虽不及寒冷地区产的，但生长速度较快，利于大规模开发和利用^[8]。

学者们多在活的桦树树干上发现桦褐孔菌。范宇光等考察了长白山自然保护区大型真菌的保护程度和濒危级别，结果显示已经处于濒危等级，是属于一级保护等级的真菌物种^[^{9, 10]}。

化学成分及药理作用

国内外学者集中研究桦褐孔菌化学成分的时间为21世纪初前后。早在1864年，就有人开始研究桦褐孔菌的化学成分，但受限于当时的技术条件和技术水平，检测不出一些糖苷和生物碱。近年来，国内外对桦褐孔菌的药理活性研究热度居高不下，并因其多方面的治疗作用而受到广泛关注。研究证明，桦褐孔菌中的多糖类及三萜类化合物对抗肿瘤有重要效应；多酚类可以抗氧化；黄酮类可以降“三高”及保护肝脏；在具有抗癌活性的同时，对心血管系统疾病和抗过敏增强免疫等方面也有一定作用^[11]。

2.1 化学成分

（1）三萜和羊毛甾醇型化合物。1961年国外学者发现了桦褐孔菌中的三萜类化合物^[12]。何坚等也分离出三萜和羊毛甾醇化合物^[13]。赵芬琴等从桦褐孔菌的子实体中分离得到羊毛甾醇型化合物^[14]。

（2）黑色素。天然黑色素又叫异黑色素，生物活性和化学结构上与人造的黑色素不相同且差异明显，所以人造的黑色素并不能成为药物成分^[15]。Babitskaia等^[16]发现儿茶酚是桦褐孔菌黑色素的成分，p-羟苯酸存在其碱性降解物里，而且桦褐孔菌黑色素具有准确的类别。

（3）其他化合物。桦褐孔菌含有叶酸衍生物及芳香化合物，其中蝶酰谷氨酸和芳香物质是最早发现的成分，此外还存在类固醇和生物碱类化合物^[17]。何坚等从桦褐孔菌中分离得到桦褐孔菌素^[13]。桦褐孔菌还含有其他成分，包括甘露醇、麦角甾醇过氧化物、鞘氨脂类似物、栓菌酸、3β,22-dihydroxy-lanosta-7,9 (11)24- triene。除此之外，桦褐孔菌水提取物中还检测到少量的多酚类物质，木质素衍生物，此类物质可以抑制HIV-I蛋白酶活性。黄纪国等^[18]还分离得到10个单体化合物和一对新的黄烷衍生物对映体1a和1b，4个新的倍半萜内酯，并用手性色谱柱成功分离到1a/1b化合物，但是化学成分的定性与定量研究尚待进行。

2.2 药理作用

（1）桦褐孔菌多糖。多糖类物质是抗肿瘤的重要活性物质，桦褐孔菌多糖在桦褐孔菌中含量较高，存在于菌核、菌体中，常用于癌症的治疗。桦褐孔菌多糖抑制肿瘤细胞的细胞周期、干扰癌细胞的新陈代谢过程，从而诱导细胞凋亡起到抗肿瘤的作用。桦褐孔菌多糖抑制肿瘤细胞的效果和多糖的浓度有关，不同浓度的多糖对肿瘤细胞的抑制效果不同，抑制肿瘤细胞增殖的有效浓度在1.0～16.0 μg/mL之间，并且在特定的浓度下对肝癌HEPG2细胞株和小鼠S180肉瘤细胞的抑制作用具有显著效果^[19]。

桦褐孔菌多糖可以治疗糖尿病，原理是促进胰岛素的分泌，促进肝糖原的合成从而降低血糖。糖尿病分为1型和2型，桦褐孔菌多糖对两种糖尿病的治疗效果不等，对2型糖尿病的治疗效果更好。Wang等^[20]合成并表征一种新型桦褐孔菌多糖-铬(III)复合物，针对链脲佐菌素（STZ）诱导的2型糖尿病小鼠的抗糖尿病作用研究表明，这种复合物既可以降低血糖又能增强抗氧化作用，并能有效缓解糖尿病小鼠的STZ损伤组织，而对机体无不良影响。陈艳秋等^[21]在四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠实验中，对比桦褐孔菌菌丝体和菌核的降糖作用，得出两者均具有降血糖作用且无显著性功效差异，而对正常小鼠无作用。因多糖的提取和纯化较为复杂和困难，所以大多数用于治疗的多糖是桦褐孔菌粗多糖，但纯化的多糖比粗多糖治疗效果更佳。王梦雅等^[22]用纯化多糖进行降血糖实验中发现，经纯化的桦褐孔菌多糖其α-葡萄糖苷酶的抑制活性要高于粗多糖。

因为胰岛素是脂质代谢的主要调节因素，糖尿病患者不仅血糖升高，还会引发血脂异常和体内代谢紊乱。魏振华等^[23]研究发现桦褐孔菌粗多糖可以降低糖尿病大鼠血清中甘油三酯和总胆固醇水平，说明其对脂代谢也有一定影响。张蕾等^[24]进行桦褐孔菌多糖的体外实验，也证实了其能够减轻HepG2细胞的脂质堆积，降低甘油三酯的含量。桦褐孔菌多糖还有增强免疫的作用，何坚等研究发现其菌丝体多糖的作用机制是刺激机体免疫活性而不是直接杀死肿瘤细胞^[13]。

（2）桦褐孔菌三萜类物质。桦褐孔菌三萜类物质和多糖一样，具有一定的抗肿瘤作用，并广泛存在于桦褐孔菌子实体和菌核中。Baek等^[25-27]从桦褐孔菌子实体中分离鉴定出一种新的三萜类化合物chagabusonea；首次验证了其三萜类化合物在不同p53状态下对人肺癌细胞的细胞毒性大小和促凋亡活性作用，并证实菌核中的三萜类化合物对小鼠皮肤癌活性抑制作用明显，分离出的4种羊毛甾烷型三萜化合物，体外抗癌活性最强的是3β-hydroxylanosta-8,24-di-en-21-al。桦褐孔菌三萜类物质可以改善血液循环、降低血液胆固醇浓度，常用于预防和治疗高血压，治疗效果明显，患者症状有所减轻；还具有一定的抗氧化功能^[28-29]。

（3）桦褐孔菌醇。桦褐孔菌醇具有抗肿瘤作用，作用的原理是抑制肿瘤增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡。王立波等^[30]发现桦褐孔菌醇可使肺腺癌A549细胞株的增殖得到抑制。王蔚等^[31]对比了桦褐孔菌醇提物对几种消化系肿瘤的作用，并检测细胞株凋亡情况，结果显示其具有诱导凋亡的作用。桦褐孔菌醇还可以稳定肥大细胞^[32]，抑制Walker256癌细胞和巨噬细胞趋化因子MCF-7人乳腺细胞^[4]。

（4）其他极性提取物。桦褐孔菌的极性提取物主要起抑制肿瘤的作用。刘迎秋等^[33]的研究表明桦褐孔菌石油醚提取物在特定浓度下对H22肿瘤具有显著的抑制作用，且治疗效果比阳性药5-氟尿嘧啶更好。桦褐孔菌石油醚萃取物有很好的抑制肿瘤细胞增殖作用^[34]。刘迎秋等^[33]还发现石油醚提取物中的白桦脂醇具有健脾的作用，并实验证实了甲醇提取物可以降低由caspase-3切割介导的肺癌细胞系的细胞活力。

人工栽培及应用

桦褐孔菌主要生长在寒冷的环境，在我国只在黑龙江省、吉林省的少数地区有分布^[10]。野生桦褐孔菌生长速度缓慢，由于多种自然因素和人为因素的影响，其资源日渐枯竭。因此，除了应采取积极措施保护其生存环境和资源以外，还应该通过人工培养，对其加以应用和研究。

目前，通过发酵技术可以获得大量桦褐孔菌菌丝体，采用这种方法培养成本低廉、生长周期短、产物活性成分稳定^[7]。通过对比发现，人工培养的桦褐孔菌菌丝中粗蛋白、粗多糖等物质的含量均高于其他真菌，并且具有微量元素和人体必需氨基酸等物质。蔡建秀等^[10]分析发现，人工培养的桦褐孔菌菌丝体中粗蛋白、粗多糖、矿物质元素、人体必需氨基酸等含量高于一般肉类和真菌。成功的人工培养的菌丝体，除须具备桦褐孔菌的主要活性成分并且含量较高外，其药理作用也应达到和野生菌株相当的水平。杜文婧等^[35]报道，桦褐孔菌菌丝体发酵产物的药理作用与野生桦褐孔菌相同，并且清除自由基和抗氧化能力发酵产物多糖要强于子实体多糖。这有利于发酵产物的应用和桦褐孔菌培养技术的发展。对不同产地的桦褐孔菌进行人工培养得到的产物也有所区别。在闫可等^[36]的培养实验中，用朝鲜、俄罗斯、芬兰、中国等地产的桦褐孔菌作为材料进行培养，发现产自中国的菌株的生长速度、干重、多糖含量都快于或高于其他国家。

桦褐孔菌因具有多种药理作用，被广泛应用于临床治疗和医药领域。其对肿瘤的抑制效果较好，常用于治疗癌症；俄罗斯还研制出桦褐孔菌精菌粉用来治疗糖尿病，证实具有良好的效果，且治愈率较高^[6]。目前，已经生产出多种桦褐孔菌药剂和保健品供癌症病人服用，常见的有茶煎剂、气雾剂、注射剂等，其中茶煎剂癌症患者需要长期服用。此外，桦褐孔菌的保健品、养生食品和饮料等也逐渐上市。

在日本，人们普遍饮用桦褐孔菌粉制成的桦褐孔菌茶，因为经常以茶饮的形式服用可以有效降低血糖，增强免疫力，并且这种方式简便，符合现代人的养生方式；有的在面粉中加入桦褐孔菌提取物用于制作面条；韩国将桦褐孔菌提取物加入到饼干、糖果等食品中^[2]。桦褐孔菌还能够调节肠胃功能，对胃炎、胃功能紊乱具有一定疗效。我国吉林延边在保证保健功能的情况下制作出桦褐孔菌饮料，运用科学技术确定配方，提升口感并达到产业化生产。王磊鑫等利用桦褐孔菌浸提液制作出了组织状态较好的乳酸菌饮料^[37]。

展望

目前治疗肿瘤和糖尿病的化学合成药物毒性较大，而且容易产生耐药性，副作用多，治疗效果不理想，而天然药物资源多、成本低且毒副作用小，在许多药理作用等方面都具有优势，桦褐孔菌是其中重要一例，受到世界关注。

近年来，桦褐孔菌的活性成分和药用功效被大量研究，很多理论已被实验证实，但是综合的实验结果不够系统，不足以完全说明具体的药用性和实用性。其中包括，（1）桦褐孔菌抗肿瘤机制。抗肿瘤机制主要通过抑制肿瘤细胞蛋白质合成、抑制生长周期、增强免疫力、诱导癌细胞凋亡或抗有丝分裂等途径实现的，所以桦褐孔菌具体的抗肿瘤机制还要进一步研究。（2）药理作用与活性成分不完全匹配。要进行新的实验，将药理作用和活性成分进行关联。（3）其治疗糖尿病的研究尚在起步阶段，还需要进行更多研究，深入揭示桦褐孔菌治疗糖尿病的作用机制和活性成分。（4）野生的桦褐孔菌药用价值高，但生长时间长，近年来大量开发利用造成了资源短缺，导致供不应求。

糖尿病是当今第三大全球重大疾病，近些年我国患有糖尿病的人数呈现爆发式的增长。糖尿病的发病机制复杂，长期的高血糖会使一些功能性蛋白质发生糖基化。这种糖基化是不可逆过程，会使组织结构和生理代谢正常的功能出现异常，最终导致糖尿病并发症。这使得用药方向呈现天然性和综合性两种发展方向。加大对桦褐孔菌研究的力度，发挥其更大的作用，一方面是把研究重点从药理作用转移到临床试验和研究上，更注重对机体的作用机制和效果；另一方面要解决桦褐孔菌人工培养难题，目前人工栽培的桦褐孔菌药用价值还远不及野生菌株，并且人工栽培的成功率低，不能实现量化。野生桦褐孔菌要10～15年的才具有非常高的药用价值。所以要增进桦褐孔菌的人工栽培技术，实现商业化生产，才能解决野生资源短缺问题。挖掘桦褐孔菌其他药用价值，发展人工栽培技术，是未来桦褐孔菌研究的主要趋势。

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