P4独家专访 | 对话博尔诚韩晓亮博士：展望DNA甲基化技术于健康管理的无限可能

博尔诚韩晓亮博士，博尔诚集团联合创始人和首席科学家。

本次采访，韩博士详述食管癌检测产品背后的故事、行业变革及公司愿景；剖析合作新趋势；展望DNA甲基化技术于健康管理的无限可能。

P4 China 2024，共期待韩博士精彩分享！

北京协和医科大学医学博士，美国加州大学旧金山分校博士后。博尔诚联合创始人和首席科学家。开创首个基因甲基化液体活检癌症早检产品，获得肠癌（2015年） 和胃癌（2020年）两项国家药监局创新医疗器械产品。胃癌和食管癌（2024）两项血液基因甲基化早检产品填补国际空白，肝癌和肺癌两项血液基因甲基化早检产品在进行临床试验。荣获肿瘤早筛行业“领军人物”金筛奖，荣获北京市“亦麒麟优秀人才”称号。

P4 2024组委会：2024年8月5日，国家药品监督管理局批准了博尔诚（北京）科技有限公司的“MT-1A、Epo及Septin9基因甲基化检测试剂盒（PCR荧光探针法）”产品注册申请，是NMPA批准上市的首款食管癌血液基因甲基化检测产品。这款产品是怎样的研发背景？您认为对贵司和行业来说有怎样的影响？

韩博士：

这款产品的研发背景有以下几个方面：

一、基于市场的需求：食管癌是我管五大癌症之一，具有高发病率、高死亡率的特征：食管癌是我国高发的上消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率位居全球前列。目前食管癌的5年生存率仅为30.3%，每年因食管癌死亡的人数高达18.75万，且发病逐渐趋于年轻化。食管癌的有效防治势在必行，早筛早检早治是有效手段。

二、常规和传统检测技术存在局限：我国目前食管癌的早诊率仍较低，全国整体早诊率不足30%，现有诊疗技术存在局限。首先，内镜资源有限，尤其是内镜医生数量不足，限制了上消化道癌症大规模筛查的开展。同时，内镜检查具有侵入性，且需要较为复杂的术前准备，受检者的依从性相对较低。

其次，传统肿瘤标志物检测灵敏度不高，难以有效发现早期病变。例如，研究显示，传统肿瘤标志物CEA和SCC，对早期食管癌的检出率不足30%。同时，传统肿瘤标志物有时会因为多种非肿瘤因素升高，增加误诊机率。

三、拥有创新技术：我们博尔诚公司具备了创新的液体活检和基因甲基化检测技术， 并成功的转化为体外检测试剂和临床应用。我们于2014年获得创新医疗器械产品资质，开创了用基因甲基化检测肠癌的首款产品；2017年获得第二款创新医疗器械产品资质，用基因甲基化检测胃癌。

基因甲基化检测是一种新型的检测方法。它关注的是表观遗传上的变化——DNA甲基化状态改变。这种甲基化状态改变在肿瘤细胞中很常见，而且往往在肿瘤尚未形成之前就会出现。通过液体活检，检测血液中肿瘤相关基因的甲基化状态改变，可以帮助我们更精准的发现早期癌症甚至是癌前病变，进而及早治疗、达到治愈。

四、得到国家的支持：该试剂盒是国家“十三五”重点研发计划的课题任务，拥有13项专利，填补了国际国内在食管癌基因甲基化标志物早诊领域的空白。该试剂盒基于全球领先的ctDNA液体活检技术，首次发掘出可用于食管癌检测的中国人群特异的三个基因甲基化标志物（MT-1A、Epo及Septin9基因），仅需一管5ml血液即可检测。

由国家消化系统疾病临床医学研究中心(西安)樊代明院士团队和博尔诚(北京)科技有限公司联合研发， 由中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士团队牵头进行了临床试验，全球首款食管癌基因甲基化早诊产品——思博士^®MT-1A、Epo及Septin9基因甲基化检测试剂盒（PCR荧光探针法）于2024年8月5日获得了国家药监局的三类医疗器械注册证（以下简称“思博士^®”）。

思博士^®产品获批上市对我司和整个行业都具有重大的影响：

思博士^®是全球首创、国内第一证的重磅创新产品。对我司来说，是对我司科技创新实力的进一步肯定， 在基因甲基化这个创新领域，我司已经获得了肠癌、胃癌和食管癌三个国家药监局的注册文号，两个国家级的创新产品，巩固了我司在癌症早诊早筛行业的领军地位；进一步完善了我司在肠癌、胃癌、食管癌等消化系统癌症的检测产品的系统战略布局，为公司创造了更高的科技和商业价值。

对整个行业来说，思博士^®产品获批上市有多方面的重大影响。对医疗器械研发生产企业来说，由于能在非常早期阶段发现癌症，基因甲基化科技相关产品是值得关注的方向。对监管机构来说，是一个新的科技产品领域，十年来，国家药监局已经批准了三十余款与基因甲基化科技相关的产品上市。目前上市的产品以检测癌症为主，将来会有更多检测其他疾病的产品获批上市。对资本市场来说，癌症的早筛早诊是巨大的蓝海市场，是值得关注的投资赛道。

近年来，政府颁布了一系列政策，持续扩大肿瘤早筛覆盖面，将早筛早诊纳入常规诊疗，指导各地结合实际普遍开展重点癌症筛查。《食管癌诊疗指南(2022年版)》中强调了食管癌早诊早治的必要性以及早筛是降低食管癌死亡率的关键。思博士^®产品支持政府的政策和工作，为食管癌早筛早诊解决了内镜资源紧缺，依从性差的瓶颈问题，提供了全新血液检测的解决方案。

对于医院和检测机构而言，选择博尔诚的甲基化产品，不仅能够为高危人群提供高效、准确的筛查手段，还能优化医疗资源利用率、提高诊断和治疗的效率。此外，早期筛查和诊断可以进行早期治疗，减少晚期癌症治疗所需的昂贵费用，降低了癌症复发的机会，对医院和政府的成本控制也有显著好处。

从国家医保的角度来看，早筛查可以显著减少癌症患者治疗所产生的大量医保支出。通过推广博尔诚的甲基化产品进行早期筛查，可以有效降低晚期癌症治疗的经济负担，节省医疗资源和医保资金。早期发现和治疗癌症不仅能够提高患者的生活质量，还能减轻社会和家庭的经济压力，发现一例癌症，拯救一条生命，幸福一个家庭，具有重大的公共卫生意义和社会效益。

P4 2024组委会：甲基化除了辅助肿瘤早筛，正如您曾在采访中介绍，基因甲基化用于肿瘤全程管理目前也已经是行业共识。贵司未来是继续聚焦于肿瘤早筛还是会考虑打造国内领先的甲基化肿瘤全程管理企业，会有哪些考量？继续突破甲基化肿瘤全程管理应用有哪些难点？

韩博士：我们的目标是打造国内甚至国际领先的基因甲基化肿瘤全程管理的企业。肿瘤的全程管理体现在“防、筛、诊、治、康”五个重要环节。由于基因甲基化存在于肿瘤非常早期的阶段，甚至存在于癌前病变和癌前疾病阶段，在发现癌症数年前就有基因甲基化的改变，基因甲基化不仅仅可以用于肿瘤的早筛，还可以用来发现癌前病变和癌前疾病，预测癌症的发生。采取适当的早期干预措施，预防癌症的发生，我们向预防癌症的应用拓展具有巨大的空间。

我司的产品用于癌症的早筛早诊已经得到了广泛的应用，目前几经有数百万的民众受益于我们的肠癌和胃癌产品。在治疗方面，一些文章报道用我司的产品进行手术和化疗等治疗效果的评估（MRD），还有文章报道用我司的产品进行预后评估，来决定手术后是否需要进一步化疗和剂量。在康复方面，有文章报道用我司的产品进行癌症复发监测。以上可见我司的现有产品已经不同程度的用于肿瘤的“防、筛、诊、治、康”全程管理。

为了更好的深化和加强对肿瘤“防、筛、诊、治、康”的全程管理，我司还开发了数字PCR的基因甲基化检测技术，用精准的定量检测来评估疗效和复发监测。另外一个重要举措是，我司已经开发出了基因甲基化高通量测序的多癌检测产品，由于该产品可以同时检测多种癌症，具备高灵敏性、高特异性、准确的组织溯源性，更适用于癌症的早防早筛和早诊。基因甲基化高通量测序的单癌检测产品更适用于癌症疗效预后评估和复发监测。

继续突破甲基化肿瘤全程管理应用有哪些难点？

一、检测技术层面：

1.检测准确性的挑战：

甲基化位点的复杂性：人体基因组庞大，甲基化位点众多且分布复杂。不同肿瘤类型可能涉及不同的甲基化位点组合，准确识别与特定肿瘤相关的关键甲基化位点并非易事。例如，某些肿瘤可能在多个基因的特定区域发生甲基化改变，而这些区域可能与正常组织的甲基化模式有一定的重叠，增加了准确区分的难度。

检测技术的局限性：目前的甲基化检测技术虽然在不断发展，但仍存在一定的局限性。例如，一些基于测序的方法成本较高、操作复杂，且对样本质量要求严格；而一些基于 PCR 的方法虽然相对简便，但可能存在检测范围有限、准确性不够高，组织溯源性差等问题。此外，不同检测技术之间的结果可比性也有待提高，这给临床应用带来了一定的困扰。

样本异质性的影响：肿瘤组织具有高度的异质性，不同部位的肿瘤细胞可能具有不同的甲基化模式。同时，血液、尿液等体液样本中的肿瘤来源 DNA 含量通常较低，且可能受到正常细胞 DNA 的干扰，进一步增加了检测的难度。例如，在液体活检中，如何从复杂的背景中准确检测出肿瘤相关的甲基化信号是一个技术难题。

2. 技术标准化的难题：

缺乏统一的标准：目前，甲基化检测技术缺乏统一的标准和规范，不同实验室之间的检测方法、流程和结果解读可能存在较大差异。这不仅影响了检测结果的可靠性和可比性，也给临床应用带来了很大的不确定性。例如，对于同一样本，不同实验室可能得出不同的甲基化检测结果，导致医生在判断病情和制定治疗方案时面临困惑。

质量控制的困难：由于甲基化检测技术的复杂性，质量控制也面临很大的挑战。从样本的采集、处理到检测的各个环节，都需要严格的质量控制措施，以确保检测结果的准确性和可靠性。然而，目前缺乏有效的质量控制方法和标准，难以对检测过程进行全面的监控和评估。

二、临床应用层面

1. 临床证据的不足：

有限的临床研究：虽然甲基化检测在肿瘤研究中取得了一定的进展，但目前的临床研究仍然相对有限。对于许多肿瘤类型，甲基化检测在肿瘤全程管理中的价值尚未得到充分的验证。例如，在肿瘤的早期诊断、预后评估和治疗监测等方面，虽然有一些研究显示出了甲基化检测的潜力，但还需要更多的大规模临床研究来证实其临床有效性和实用性。

缺乏长期随访数据：肿瘤的全程管理需要长期的随访和观察，以评估治疗效果和疾病进展情况。然而，目前关于甲基化检测在肿瘤长期随访中的应用研究还比较缺乏，缺乏足够的长期随访数据来支持其在临床实践中的应用。这使得医生在使用甲基化检测进行肿瘤全程管理时缺乏足够的信心。

2.临床决策的复杂性：

多因素综合判断：肿瘤的诊断和治疗是一个复杂的过程，需要综合考虑患者的临床表现、影像学检查、病理诊断、分子检测等多种因素。甲基化检测结果只是其中的一个参考指标，不能单独作为临床决策的依据。例如，在判断肿瘤的良恶性、制定治疗方案时，医生需要综合考虑甲基化检测结果与其他临床信息，这增加了临床决策的复杂性。

动态变化的解读：肿瘤的甲基化状态可能随着疾病的进展和治疗的进行而发生动态变化。如何准确解读这些变化，并将其与临床治疗效果和疾病预后联系起来，是一个亟待解决的问题。例如，在治疗过程中，甲基化检测结果可能出现波动，医生需要判断这种波动是由于治疗反应还是疾病进展引起的，以便及时调整治疗方案。

P4 2024组委会：前段时间贵司与赛陆医疗合作的消息引起了很多关注，这种与技术平台合作的模式对贵司来说有什么重要意义？在贵司战略层面这种对外合作可以解决哪些问题？您认为未来行业内多元化的合作是否会是一种趋势？

韩博士：此次合作，标志着博尔诚重疾“三早”战略再次迈出重要一步！博尔诚将以全球领先的癌症基因甲基化早筛早诊科技创新实力与一站式产业化服务平台优势强势赋能，通过与赛陆医疗紧密合作，拓宽基因甲基化检测产品与服务在高发癌症早诊中的应用，为临床提供更精准的高发癌症“防筛诊治康”一体化解决方案，完善并提高我国癌症精准防治水平。未来，双方将在湿实验与干实验方面进行深度合作，提高测序数据质量、优化算法与模型准确性，为我国癌症防治事业发展注入新动力。

在贵司战略层面这种对外合作可以解决哪些问题？

攻克癌症最有希望的方法是癌症早筛， 癌症早筛最可行的方法是多癌联检；多癌联检最好的方法是液体活检和基因甲基化高通量测序，基因甲基化高通量测序性价比最高的方法是检测试剂和设备的结合。癌症早筛最关键的把控点是卫生经济学，获益必须大于支出。与赛陆医疗的合作，就有望在癌症早筛中达到获益大于支出的目标。

与赛陆医疗的合作还可以有效提升博尔诚在标志物筛选、多癌模型优化以及慢病研究等领域的效率和性能。推动癌症早筛的同时推动博尔诚在空间转录组学领域的研究，在伴随诊断、MRD、复发监测、抗衰老和健康管理方面进行广泛的合作共赢，开拓新的蓝海市场，创造新的业绩。

您认为未来行业内多元化的合作是否会是一种趋势？

我认为未来不仅行业内多元化的合作是一种趋势，跨行业的合作也正在进行。我们不仅仅在基因甲基化高通量测序方面和赛陆医疗进行合作，我们在基因甲基化数字PCR也和战略合作伙伴合作，进行精准检测；我们还在基因甲基化“样本进结果出”方面和自动化设备的公司进行合作，推动自动化检测。在癌症筛查工作中还将跨行业和人工智能（AI）公司合作，提高癌症筛查的准确性和效率。

P4 2024组委会：DNA甲基化创新技术除了在肿瘤诊断领域，在慢性病、抗衰老等领域也可以有应用突破。未来可能大的趋势是在个人健康管理、治未病，不知道您是如何理解DNA甲基化创新技术的应用前景？

韩博士：DNA甲基化创新技术的核心特征是疾病早期、组织定位、和干预可逆。基于疾病早期这一特征，用于各种重大疾病包括慢病和癌症等的“防、筛、诊、治、康”的全程管理，治未病。组织定位可以明确疾病的来源和目标，准确的诊治和干预。干预可逆的特征可以用于评估抗衰老的效果，评估个人健康状态和健康管理的效果。应用前景不限于以下几个方面：

1.疾病早期筛查与诊断：

高灵敏性与特异性：DNA 甲基化的改变往往发生在疾病的早期阶段，甚至先于细胞形态和生理指标的变化。例如，在癌症的发生发展过程中，特定基因的甲基化异常是一个早期事件。通过检测这些异常的甲基化模式，可以实现对疾病的早期筛查。与传统的筛查方法相比，DNA 甲基化检测具有更高的灵敏度和特异性，能够更准确地发现潜在的健康问题。比如，某些癌症相关基因的甲基化状态可以作为癌症早期诊断的生物标志物，为患者提供更早的治疗机会，提高治疗成功率和生存率。

多癌种筛查：DNA 甲基化创新技术可以同时检测多个癌种的相关甲基化标志物，实现一次性的多癌种筛查。这对于提高筛查效率、降低筛查成本具有重要意义，尤其适用于大规模的人群筛查。未来，随着技术的不断发展和完善，有望覆盖更多的癌种，为个人健康管理提供更全面的疾病筛查服务。

无创或微创检测：许多 DNA 甲基化检测方法可以基于血液、唾液、尿液等非侵入性样本进行，避免了传统诊断方法如组织活检的痛苦和风险。这种无创或微创的检测方式更容易被人们接受，有助于提高个人参与健康筛查的积极性，从而更好地实现疾病的早期发现和诊断。例如，通过检测血液中的游离 DNA 的甲基化状态，可以缓解内镜资源紧缺和受检者依从性差的矛盾，对多种消化道癌症进行早期筛查和监测。

2. 疾病风险评估与预测：

个体特异性风险评估：每个人的 DNA 甲基化模式都具有一定的个体特异性，并且受到遗传因素、环境因素和生活方式等多种因素的影响。通过对个体的 DNA 甲基化图谱进行分析，可以评估其患某些疾病的风险程度。例如，对于心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病等慢性疾病，DNA 甲基化的变化可以作为疾病风险的预测指标，帮助个人了解自己的患病风险，采取相应的预防措施。

动态监测与风险预警：DNA 甲基化状态是动态变化的，可以随着时间的推移而发生改变。通过定期检测个人的 DNA 甲基化水平，可以实时监测疾病风险的变化情况，及时发现风险升高的迹象，为个人提供预警信息。这有助于个人及时调整生活方式、进行干预治疗，降低疾病的发生风险。例如，对于有家族遗传病史的人群，定期进行 DNA 甲基化检测可以更好地监测其疾病风险的变化，提前采取预防措施。

3. 个性化健康管理与干预：

个性化营养与生活方式指导：DNA 甲基化与营养摄入、生活方式等因素密切相关。根据个人的 DNA 甲基化特征，可以为其制定个性化的营养和生活方式干预方案。例如，某些基因的甲基化状态可能影响个体对特定营养素的需求和代谢能力，通过检测这些基因的甲基化水平，可以为个人提供精准的营养建议，指导其合理饮食。同时，根据 DNA 甲基化的变化，还可以制定适合个人的运动、睡眠等生活方式干预方案，促进健康的生活方式，预防疾病的发生。

药物治疗的个性化选择：DNA 甲基化状态可以影响药物的疗效和不良反应。通过检测患者的 DNA 甲基化图谱，可以预测其对某些药物的反应，为药物治疗的个性化选择提供依据。例如，某些药物代谢相关基因的甲基化异常可能导致患者对药物的代谢能力下降，从而增加药物的不良反应风险。在这种情况下，可以根据患者的 DNA 甲基化状态选择合适的药物剂量或替代药物，提高治疗效果，减少不良反应的发生。

4. 健康监测与跟踪：

健康状态的长期监测：DNA 甲基化可以作为一种长期的健康监测指标，反映个人的健康状态和生理变化。通过连续监测个人的 DNA 甲基化水平，可以了解其健康状况的变化趋势，及时发现潜在的健康问题。这对于慢性疾病的管理、康复治疗以及健康人群的长期健康监测都具有重要意义。例如，对于癌症患者的术后康复，通过监测 DNA 甲基化的变化可以评估肿瘤的复发风险，及时调整治疗方案。

健康干预效果的评估：在进行健康干预措施后，如营养补充、运动训练、心理干预等，可以通过检测 DNA 甲基化的变化来评估干预措施的效果。如果干预措施能够改善相关基因的甲基化状态，说明干预措施是有效的，可以继续坚持；反之，则需要调整干预方案。这有助于提高健康干预的科学性和有效性，为个人的健康管理提供更好的支持。

5. 衰老评估和抗衰老

用DNA甲基化创新技术将人的年龄分为生物学年龄和日历年龄，衰老的过程中， 人体的基因逐渐出现低甲基化现象，低甲基化程度越大，人就越衰老。用检测基因的低甲基化程度能准确的评估人的生物学年龄。健康的人生物学年龄比日历年龄年轻，而过度衰老的人生物学年龄比日历年龄更老。用基因甲基化测出的生物学年龄比日历年龄能更科学和准确的评估衰老状态。

目前，许多抗衰老的方法并没有一个科学的方法来准确的评估效果， 由于基因甲基化是可逆的，并能反映人的生物学年龄和衰老状态，已经有文献报道用检测基因甲基化的逆转程度来评估抗衰老方法的效果。例如，通过合适的健康的生活方式、合理的平衡饮食，就能检测到基因甲基化的逆转，获得更年轻的生物学年龄，返老还童，达到评估抗衰老效果的目的。各种抗衰老的食品、保健品、养生方法等都可以用检测基因甲基化的逆转来测定生物学年龄的减少程度，评估抗衰老的效果。

6、健康中国和全民健康
建设健康中国的根本目是全民健康，DNA甲基化创新技术赋能全民健康通过多个层面来实现，归纳为“三三五三”。赋能在三大战略层面是健康中国、预防为主、主动健康；赋能的三项战术是预防大病、控制慢病、管理健康；赋能的五个重点是防筛诊治康；赋能的三个全面是全人群、全方位和全生命周期。DNA甲基化创新技术在预防为主、主动健康、预防大病、控制慢病、管理健康、防筛诊治康、全人群、全方位和全生命周期均能起到重要的作用，为健康中国和全民健康作出贡献。