前言
近年来，随着塞普替尼等RET抑制剂的不断应用，不同融合伴侣对RET抑制剂疗效影响、剂量调整的价值与风险、耐药机制探索以及耐药处理策略等临床热难点问题引起广泛关注。本次世界肺癌大会（WCLC）及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，三项研究分别就目前热难点问题对塞普替尼的LIBRETTO-001和或LIBRETTO-431研究数据二次分析（摘要号：P1.12B.09 & P1.12B.10 & 1293P）[1-3]，为以上问题提供数据证据。医脉通特将上述研究整理如下，以飨读者。
RET融合伴侣对塞普替尼疗效无显著影响，及时精准诊疗带来结局改善[1]
在Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001和Ⅲ期LIBRETTO-431研究中，塞普替尼在RET基因融合阳性晚期NSCLC患者中的临床获益得以证实，且与融合伴侣无关[4]。为进一步验证该结论，研究团队计划在来自上述两项研究的联合队列中，探究塞普替尼疗效和RET融合伴侣之间的关系。
主要分析人群包括在两项研究中接受塞普替尼治疗初治和经治RET基因融合阳性晚期NSCLC患者。LIBRETTO-431研究患者被纳入塞普替尼与铂类/培美曲塞+/-帕博利珠单抗（对照）的单独对照分析。RET融合伴侣主要通过二代测序（NGS）在肿瘤组织中识别，并使用Kaplan-Meier方法评估至事件发生的时间结果。
在接受塞普替尼治疗的415例患者中，263例（63.4%）既往接受过系统性治疗，而152例（36.6%）患者为初治。最常见的RET融合伴侣是KIF5B-RET（71.6%），其次为CCDC6-RET（21.2%）。在KIF5B-RET融合患者中，中位无进展生存期（PFS）为19.4个月（95%CI:17.1-22.7），CCDC6-RET融合的患者中，中位PFS未达到。KIF5B-RET和CCDC6-RET患者的客观缓解率（ORR）分别为65.3%（95%CI:59.6-70.7）和83.0%（95%CI:73.4-90.1），且初治患者ORR均高于经治患者。
表1.不同RET融合伴侣中塞普替尼的疗效
在LIBRETTO-431患者中，塞普替尼组和对照组KIF5B-RET占比分别为44.0%（70/159）和49.0%（50/102），塞普替尼组中位PFS为19.1（95%CI:14.1-NR）个月，对照组为7.4个月（95%CI:4.9-13.8）[1]。
图1. KIF5B-RET融合晚期NSCLC初治患者接受不同治疗的PFS
在来自两项研究的RET基因融合阳性晚期NSCLC患者中，无论融合伴侣如何，塞普替尼均表现出持久的疗效。LIBRETTO-431对照组中KIF5B-RET患者PFS与既往报告一致，该队列患者预后较差[1]；与化疗联合帕博利珠单抗相比，塞普替尼改善了患者临床结局。这些数据进一步支持临床应尽早且全面的基因组检测以识别RET融合，并应用塞普替尼作为RET基因融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗。
调整剂量仍为患者带来持续临床获益[2]
塞普替尼可改善一线RET基因融合阳性晚期NSCLC患者PFS，与其他靶向治疗一样，降低剂量通常用于改善药物不良反应。
研究团队分析了LIBRETTO-001和Ⅲ期LIBRETTO-431中研究接受塞普替尼治疗的晚期NSCLC患者，开发暴露反应模型来反映临床相关暴露时塞普替尼与疗效终点(ORR和PFS)之间关系。选择用于分析的稳态暴露参数(稳态时24小时血浆浓度-时间曲线下面积[AUC24]和最大及最小塞普替尼浓度)代表了平均塞普替尼随时间的暴露。此外，考虑了最后10次剂量的平均暴露量。采用逐步Logistic回归对ORR进行暴露-反应分析。对于PFS，为每个曝光参数创建了Kaplan-Meier图。
在504例接受治疗的晚期NSCLC患者中（LIBRETTO-431，n=150；LIBRETTO-001，n=354），其中266例（53%）发生了减剂量，首次减量的中位时间为2个月。与未减剂量患者相比，减剂量的患者往往年龄更大（中位年龄[范围]:61[26-92]vs 59[23-87]岁），体重更轻（中位体重[范围]:63[39-148]vs 66[42-131]kg），治疗时间更长（中位治疗时间[95%CI]:31.7[26.2-37.9]vs 21.2[17.3-25.3]个月）。导致剂量调整的最常见不良事件是天冬氨酸和丙氨酸转氨酶升高、QT间期延长和高血压[2]。聚焦于纳入ORR暴露-反应分析的502例患者，反应率为69%（348例反应者）；逐步多元Logistic回归分析显示，缓解率随着塞普替尼AUC24增加而增加（P＜0.05）[2]。通过暴露指标对 504 例患者(254 个事件)的PFS进行探索性分析，结果显示暴露参数之间与PFS没有显著关系[2]。
图2. PFS暴露反应分析
尽管研究分析未发现药物暴露量与PFS之间存在任何相关性，但结果确实提示较高的暴露量与较高的缓解率相关。对于减剂量的患者，调整剂量仍可能会带来持续的临床获益，而不会对PFS产生负面影响，上述研究结论为临床实践中优化给药剂量带来重要启示。近年来，随着靶向治疗在临床上的广泛应用，固定剂量持续给药模式暴露出其弊端，主要集中在药物剂量不精准带来的疗效受损、远期安全性和药物经济性方面[5]。本研积极探索了RET抑制剂的剂量-反应关系，发现剂量调整也能保障患者PFS获益，为临床中对药物耐受较差的年龄大、体重低、治疗时间长的RET基因融合阳性晚期NSCLC患者提供从塞普替尼持续获益的机会。
不同瘤种塞普替尼耐药机制有异，NSCLC患者进展后塞普替尼仍能抑制RET基因变异[3]
RET抑制剂的耐药机制包括RET在靶耐药（on-target）及脱靶耐药（off-target）[3,6]。RET在靶耐药指靶点激酶出现获得性耐药突变，导致RET激酶即使在RET抑制剂作用下仍保持激活状态[7]，如溶剂前沿突变[3]。后者则由非RET靶向激酶改变介导，如旁路信号通路激活（bypass）[3]。为进一步明确不同耐药类型的发生频率以及在不同瘤种中差异，研究团队通过对LIBRETTO-001研究数据进行更大样本量更长随访时间分析，以深入探索RET抑制剂的耐药机制。
在数据截止时（2023年1月13日），耐药分析（RA）队列纳入LIBRETTO-001研究中115例患者，其中NSCLC 71/122 （1L：24%，2L：62%），甲状腺髓样癌（MTC）患者 44/59 （1L：11%，2L：80%）。RA队列患者既往从塞普替尼治疗中获益（CR，PR，SD），但随后因疾病进展（PD）停用该药物，且具有基线及PD时ctDNA血浆样本(Guardant360，74 个基因) [3]。
RA队列基线特征与总人群和PD人群相似，最佳总体缓解（BOR）为1%完全缓解（CR），74%部分缓解（PR），25%疾病稳定（SD），NSCLC和MTC的PD中位时间分别为11个月和21个月[3]。RA队列中45%的患者（52/115）耐药机制得以明确，包括NSCLC患者26例（37%）和 MTC 患者26例（59%）[3]。 “on-target”耐药在MTC（43%）中发生率高于NSCLC（13%），其中溶剂前沿突变RET G810R/S/C和RET V804L/M门卫突变类型最为常见；28%的NSCLC和32%的MTC患者出现了旁路激活耐药，其中MAPK/RAS信号通路激活在NSCLC和MTC的发生率分别为17%和25%，具体见表2[3]。
表2. RA队列耐药分析结果
在疾病进展时，塞普替尼能持续抑制大多数NSCLC患者中RET变异，但对MTC患者无抑制作用(中位变异丰度（VAF）变化:-79% vs -6%;威尔科克森符号秩检验:p=0.015)。
图3. RET变异丰度变化
塞普替尼在不同肿瘤类型中的的耐药机制不尽相同。在靶耐药以及旁路激活耐药在MTC患者中均较NSCLC患者更为常见。既往研究发现，高选择性RET-TKI耐药主要以靶向外旁路激活为主[8]。本研究结果提示，塞普替尼的旁路激活耐药包括RAS/RAF激活变异和潜在靶向MET扩增。
目前，RET仍然是大部分MTC患者的进展后驱动基因，这类患者或将从第二代RET抑制剂获益[3]；而大多数非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病进展并非由RET基因驱动所致[3]，因此需要更全面的基因检测以明确原因。
塞普替尼胶囊说明书：https://upload.medlive.cn/medlive/20240823/nmpa.html
注释：【塞普替尼适应症说明】
1. 本品用于转染重排 (RET)基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
2.本品适用于需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌 (MTC)成人和12岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治(如果放射性碘适用)的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者的治疗。
#在LIBRETTO-001和LIBRETTO-431研究中，塞普替尼耐受良好，整体不良反应可控。LIBRETTO-001研究中常见的不良反应为水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛[9]；LIBRETTO-431研究中常见不良反应为天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高、高血压、腹泻、水肿、口干、胆红素水平升高和心电图上QTc间期延长[4]。
审批编码：PP-SE-CN-0082
审批完成日期：2024年11月13日
编辑：Cynthia
审校：Felicia
排版：Yian
执行：Aurora
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