前言
结直肠癌（CRC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率也位居前列。与欧美一些国家相比，我国结直肠癌患者确诊时多数已是中晚期，且大约1/4的患者在诊断时已出现转移1。尽管转移性结直肠癌（mCRC）已进入到靶向和免疫治疗时代，但全身化疗仍然是大多数不适合根治性切除术的mCRC患者的主要治疗方法2。mCRC化疗方案的优化一直是临床关注的焦点之一，为此，医脉通特别邀请了中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授、南京天印山医院秦叔逵教授以及浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授，就结直肠癌当前全身系统化疗的现状、困境及最新进展分享其专业的见解。
刘云鹏 教授
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科二级教授、主任医师
国务院特殊津贴获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）肠癌专委会副主委/小细胞专委会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究/医学伦理学专委会常委
中国老年医学学会肿瘤学分会会长
中国医师协会肿瘤医师分会第二届副会长
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌专委会主委
国家结直肠肿瘤质控委员会副秘书长/肺癌质控委员会委员
发表中英文论文300余篇，指导硕/博士研究生150余名
国家科技重大专项课题三项和国家自然科学基金课题三项，国家科技进步二等奖、中国抗癌协会科技二等奖，辽宁省科技进步一等奖
全国五一奖章、省优秀专家、省优秀科技工作者、市劳动模范、市创新型领军人才
秦叔逵 教授
院长，主任医师，教授，博士生导师
中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师
南京中医药大学和南京医科大学特聘教授、博士生导师
国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作
中央保健委员会会诊专家
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）前任主席和现任常务理事
国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长和现任副理事长
北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长
国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员
张苏展 教授
教授、博士生导师
浙江大学医学院附属二院肿瘤中心主任
中国抗癌协会常务理事,大肠癌专业委员会前任主委
CSCO常务理事，结直肠癌专业委员会前任主委
国家卫健委大肠癌早诊早治专家组组长
国家卫健委《结直肠癌诊疗规范》专家组组长
实用肿瘤杂志主编
国际大学结直肠外科协会区域主席
主持制定国家卫健委癌症早诊早治公共卫生项目的《大肠癌早诊早治技术方案》
主持制订国家卫健委大肠癌多学科（MDT）的规范和指南文件
主持制定国家卫健委和CSCO结直肠癌诊治指南相关学会
主持承担国家自然科学基金重大研究计划培育项目, 863项目, 国家科技支撑项目, 浙江省重大重点科技计划项目等。以通讯作者先后在《Clinical Cancer Research》、《Cancer Letter》、《BBCR》和《Cancer Prev Research》等期刊上发表SCI论文数十篇。获得国家科技进步奖二等奖, 三等奖各1项, 浙江省科技进步奖一等奖1项, 二等奖2项
立足现状，突破耐药，优化mCRC化疗药物应用顺序与策略
mCRC常采用氟尿嘧啶联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案。在一线氟尿嘧啶方案耐药后，二线治疗往往仅替换非氟尿嘧啶药物，导致疗效不佳。如何克服这一耐药性问题成为当前挑战。此外，老年mCRC患者常伴有轻度心脏功能异常或心率失常，长期使用氟尿嘧啶可能引发心血管毒副反应。因此，一线和二线治疗失败后，治疗选择变得尤为有限3。
刘云鹏教授介绍，雷替曲塞作为我国药品监督管理局（NMPA）批准的mCRC治疗药物，对氟尿嘧啶方案耐药的mCRC患者具有明显优势。主要体现在以下方面：（1）耐受性更好，尤其对心脏功能异常的患者，雷替曲塞提供了更优的治疗选择；（2）雷替曲塞作为特异性的胸苷酸合成酶（TS）抑制剂，与5-氟尿嘧啶同一靶酶，不同结合位点，不完全交叉耐药，为进一步提升疗效提供了科学依据。（3）雷替曲塞在临床应用中已经显示出了良好的临床应用价值。基于此，中国医科大学附属第一医院肿瘤内科牵头开展了一项前瞻性、开放标签、单臂、多中心、II 期研究，在全国15家中心中共招募108例患者。旨在探索将mCRC传统的二线化疗药物全部替换以进一步提升疗效的有效方案。研究纳入人群为氟尿嘧啶联合奥沙利铂一线治疗失败后的mCRC患者，受试者接受伊立替康联合雷替曲塞治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性3。
研究结果显示，该方案的客观缓解率（ORR）为17.6%，疾病控制率（DCR）高达76.9%，均显著优于真实世界中二线化疗方案的ORR（10%左右）。中位无进展生存期（PFS）达到4.9个月，接近5个月。中位总生存期（OS）也超过了1年，达到13.1个月3。
图1. 无进展生存期结果
图2. 总生存期结果
刘云鹏教授还指出，研究还将伊立替康的剂量进行了轻度下调，但这并未影响疗效，反而提升了耐受性，特别是患者未发生明显的心脏毒性，其他毒性也相对较轻。这项II期探索性研究虽然样本量不大，但已达到了令人鼓舞的结果，给予了临床医生极大的信心。刘云鹏教授表示完全可以把雷替曲塞提升到二线与伊立替康或奥沙利铂联合，作为mCRC氟尿嘧啶方案一线治疗进展后的可靠方案，为mCRC的二线治疗提供了新的选择。
打破传统，优化方案，真实世界研究赋能mCRC全程管理和临床实践
随机对照研究（RCT）作为当前科研领域的“金标准”，尽管其严谨性备受推崇，但同时伴随着严格的纳入与排除标准，这在实际临床应用中往往遭遇挑战。临床环境复杂多变，患者常伴有各类并发症与特殊情况，难以完全符合RCT的理想条件。因此，在高度重视RCT的同时，亦积极倡导真实世界研究（RWS）的重要性。
秦叔逵教授介绍，欧美国家已率先立法确立了真实世界研究的地位，自2020年以来，我国监管部门亦不断发力，已发布了近30项有关RWS的指导原则与相关文件，旨在全力推动真实世界研究的深入发展。RWS侧重于在临床真实情境下，广泛收集药物的有效性、安全性数据，不仅为临床用药提供更为贴近实际的指导，也为进一步拓展药物适应症、优化治疗方案提供了强有力的数据支持。在此背景下，SALLY研究应运而生，它是一项前瞻、全国多中心、非干预登记性RWS，该研究系统地观察和评价了真实世界中以SALIRI（雷替曲塞联合伊立替康）为基础的方案二线治疗中国mCRC患者的有效性和安全性。
秦叔逵教授表示，作为一项全国性的真实世界研究，SALLY研究拥有较为庞大的样本量，涵盖了来自中国19个省市自治区58家中心的1067位患者，收录了各种临床应用场景下的数据，可以代表我国各区域mCRC治疗的真实情况。结果显示，即便在患者已接受过不同一线治疗方案的情况下，SALIRI为基础方案二线的ORR仍接近20%，DCR高达80%以上。此外，中位OS达到了17.8个月，中位PFS为7.3个月。特别值得注意的是，雷替曲塞与靶向药物贝伐珠单抗或西妥昔单抗联合使用时，展现出了协同增效作用4。同时，对于年老体弱的患者，单用SALIRI化疗方案时表现出更佳的耐受性。
图3. SALLY研究FAS （A、B） 和 PPS （C、D） 人群的PFS和OS
张苏展教授认为，SALLY研究证实了雷替曲塞联合伊立替康为基础的化疗方案在我国真实世界中作为mCRC二线治疗的有效性和耐受性。对于一线氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗失败的患者，SALIRI方案无论单独应用还是联用靶向药物，相较于氟尿嘧啶为基础的二线治疗方案的ORR（约10%）提高了一倍。在安全性方面，雷替曲塞的相对剂量强度高达99.7%。治疗中因并发症停药的发生率仅为7.2%，80%以上患者无需调整整体方案剂量。3-4级不良事件发生率为13%，主要表现为转氨酶升高和中性粒细胞减少，无非预期的不良事件或致死事件发生4。SALLY研究解决了临床诊疗中氟尿嘧啶类药物连续应用的耐药问题，给患者带来了更多的获益，改善了预后。
小结
在mCRC治疗领域，氟尿嘧啶长期连续使用所引发的耐药性问题一直是研究的重点。雷替曲塞的研究与应用逐步改善了这一耐药难题。临床研究表明，雷替曲塞无论是与奥沙利铂还是伊立替康联合二线治疗mCRC均展现出良好有效性和安全性，显著提升了患者的生活质量，为临床治疗策略增添了新的选项。
审校：Robert
排版：Yian
执行：Uni
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